مقدمه
مداخلات زودهنگام ارتودنسی همچنان یکی از چالش‌برانگیزترین حوزه‌ها در ارتودنسی معاصر محسوب می‌شوند که این امر عمدتاً ناشی از ناهمگنی پایدار در پیامدهای گزارش‌شده درمان و نیز عدم قطعیت در پایداری شواهد انباشته در طول زمان است.(1) تفاوت در طراحی مطالعات، الگوهای رشد بیماران، زمان‌بندی مداخله، نوع دستگاه‌های مورد استفاده و نیز معیارهای ارزیابی پیامد، همگی به نتایج متناقضی دامن زده‌اند. این تناقض‌ها موجب شده است که نه تنها راهنماهای درمانی بالینی با پیچیدگی مواجه شوند، بلکه خود کلینیسین‌ها نیز در پاسخ به این سؤال ساده که «آیا درمان زودهنگام واقعاً مزیت بلندمدتی دارد؟» دچار سردرگمی شوند.(4-1) این چالش با ماهیت پویای سنتز شواهد نیز تشدید می‌شود؛ به‌گونه‌ای که افزودن کارآزمایی‌های جدید می‌تواند برآوردهای تجمیعی را به‌طور قابل‌توجهی تغییر دهد و نگرانی‌هایی را در خصوص استحکام و بازتولیدپذیری یافته‌های متاآنالیز ایجاد کند. در این چارچوب، شاخص «ارزیابی همتایان» (Peer Assessment Rating: PAR) به‌عنوان ابزاری استاندارد و به‌خوبی اعتبارسنجی‌شده برای سنجش شدت مال‌اکلوژن و میزان بهبود ناشی از درمان مطرح شده است.(5) این شاخص که با هدف ارائه ارزیابی عینی و قابل تکرار از پیامدهای اکلوزالی توسعه یافته، با تلفیق مؤلفه‌های مختلف نظم دندانی و روابط اکلوزالی در قالب یک شاخص ترکیبی واحد، امکان مقایسه بین مطالعات و ارزیابی طولی اثرات درمان را فراهم می‌سازد.(5) با وجود کاربرد گسترده PAR در کارآزمایی‌های بالینی و مرورهای نظام‌مند، همچنان ضرورت دارد تأثیر ناهمگنی و روند تجمع شواهد بر نتایج مبتنی بر این شاخص به‌طور نقادانه مورد بررسی قرار گیرد.
یک مرور سیستماتیک و متاآنالیز اخیر توسط Almugla و Shekhar (6)، داده‌های چهار کارآزمایی تصادفی کنترل‌شده (RCT) را تجمیع کرد که همگی درمان زودهنگام ارتودنسی را با درمان تأخیری یا عدم درمان مقایسه کرده و نمرات PAR را حداقل یک سال پس از درمان گزارش داده بودند. یافته اصلی این متاآنالیز، یک نتیجه صفر (عدم تفاوت معنادار) بود، به طوری که تفاوت میانگین استاندارد شده (SMD) تجمعی برابر با 19/0 (فاصله اطمینان ۹۵٪ ،۲۴/۰- تا ۶۳/۰) بود که نشان می‌دهد درمان زودهنگام مزیت آماری معناداری در بلندمدت ندارد. اما این برآورد با ناهمگنی آماری قابل توجهی (٪79 ≈ I²) همراه بود؛ سطحی که نشان می‌دهد مطالعات واردشده احتمالاً یک اثر واقعی واحد را برآورد نمی‌کنند، بلکه توزیعی از اثرات را نشان می‌دهند که به دلایل بالینی مهمی با یکدیگر تفاوت دارند. با این حال، همین متاآنالیز مرسوم نتوانست به پرسش‌های بنیادی‌تری پاسخ دهد که برای تصمیم‌گیری بالینی حیاتی هستند. آیا نتیجه غیرمعنادار در طول تاریخچه پژوهش در این حوزه پایدار بوده است یا فقط پس از اضافه شدن یک کارآزمایی خاص پدیدار شده است؟ آیا منبع اصلی ناهمگنی یک مطالعه پرت است یا این ناهمگنی به طور گسترده بین مطالعات توزیع شده است؟ و آیا عواملی مانند مدت پیگیری می‌توانند این تغییرپذیری را توضیح دهند؟
در یک متاآنالیز مرسوم، یک اثر تجمعی منفرد و یک مقدار I²  می‌توانند پویایی‌های اساسی پایگاه شواهد را پنهان کنند. آن‌ها نمی‌توانند آشکار سازند که آیا نتیجه غیرمعنادار در طول تاریخچه تحقیق در این حوزه پایدار بوده است یا تنها پس از اضافه شدن یک کارآزمایی خاص پدیدار شده است. همچنین نمی‌توانند مشخص کنند که کدام مطالعه منبع اولیه ناهمگنی است یا اینکه آیا ویژگی‌های مطالعه مانند مدت پیگیری، واریانس بین مطالعات را توضیح می‌دهد. برای کلینیسین‌هایی که باید بر اساس این شواهد تصمیم بگیرند که آیا درمان زودهنگام را آغاز کنند، چنین اطلاعاتی ضروری است: یک نتیجه صفر به معنای عدم تفاوت معنادار که نسبت به تصمیمات تحلیلی منطقی مقاوم است و وزن متفاوتی نسبت به نتیجه‌ای دارد که به شدت به یک کارآزمایی خاص وابسته است.
ضرورت انجام مطالعه حاضر از همین جا ناشی می‌شود، زیرا یک نتیجه آماری غیرمعنادار در یک متاآنالیز مرسوم، اگر نتواند پایداری خود را در برابر تحلیل‌های حساسیت و روندهای تجمعی نشان دهد، نمی‌تواند مبنای قابل اعتمادی برای توصیه‌های بالینی فراهم آورد. تکنیک‌های پیشرفته متاآنالیز دقیقاً برای رفع این محدودیت‌ها طراحی شده‌اند. متاآنالیز تجمعی که توسط Lau و همکاران (7)، معرفی شد، با افزودن تدریجی مطالعات به ترتیب زمانی، چگونگی تکامل برآورد تجمعی و فاصله اطمینان آن را ردیابی می‌کند و بدین ترتیب مسیر انباشت شواهد را روشن می‌سازد. تحلیل حساسیت به روش حذف تک‌تک، تأثیر هر مطالعه منفرد را بر برآورد نهایی و میزان ناهمگنی کمی می‌کند.(8) متارگرسیون تک‌متغیره بررسی می‌کند که آیا تفاوت‌های بین مطالعات در یک متغیر تعدیل‌کننده، مانند میانگین مدت پیگیری، می‌تواند بخشی از ناهمگنی مشاهده شده را توضیح دهد.(9) 
در این تحلیل ثانویه، ما این سه تکنیک را بر روی چهار کارآزمایی بالینی که قبلاً توسط Almugla و Shekhar (6)، سنتز شده بودند، اعمال می‌کنیم. هدف ما ارائه یک برآورد جدید از اثر درمان نیست، بلکه ارزیابی پایداری، شکنندگی و ناهمگنی منابع در شواهد موجود در مورد پیامدهای نمره PAR به دنبال درمان زودهنگام ارتودنسی است. با انجام این کار، ما گزارشی شفاف‌تر از آنچه پایگاه شواهد فعلی واقعاً از نظر بالینی پشتیبانی می‌کند، ارائه می‌دهیم و راهنمایی برای طراحی کارآزمایی‌های آینده که بتوانند شواهد منسجم‌تری ایجاد کنند، فراهم می‌سازیم. 

مواد و روش‌ها
در این متاآنالیز تجمعی، مجموع داده شامل چهار کارآزمایی بالینی بود که در متاآنالیز نمره PAR توسط Almugla و Shekhar (6) وارد شده‌اند: Tulloch و همکاران (۲۰۰۴)(10)،  Krušinskiene  و همکاران (۲۰۰۸)(11)، O'Brien و همکاران (۲۰۰۹)(9) و King و همکاران (۲۰۱۲)(12). همه این مطالعات درمان زودهنگام ارتودنسی (دستگاه‌های ثابت/متحرک) را با درمان تأخیری یا عدم درمان در کودکان ۶ تا ۱۲ ساله مقایسه کرده و نمرات PAR را حداقل یک سال پس از درمان گزارش کرده بودند. ویژگی‌های مطالعه، شامل حجم نمونه و تفاوت‌های میانگین استاندارد شده (SMD) با فواصل اطمینان ۹۵٪ ، مستقیماً از مرور منتشر شده استخراج شدند (جدول ۱). اگرچه تمام مطالعات واردشده از شاخص PAR استفاده کرده بودند، از تفاوت میانگین استانداردشده (SMD) برای ترکیب نتایج استفاده شد تا تفاوت‌های بالقوه در پراکندگی نمرات، روش‌های امتیازدهی و تنوع بالینی بین مطالعات کنترل شود. استفاده از SMD همچنین امکان مقایسه پایدارتر اندازه اثر را در حضور واریانس‌های متفاوت بین مطالعات فراهم می‌کند.
این مطالعه یک تحلیل ثانویه از داده‌های تجمیعی منتشر شده و فاقد شناسه است. هیچ داده جدیدی از شرکت‌کنندگان انسانی جمع‌آوری نشد؛ بنابراین، نیازی به تأییدیه اخلاقی و رضایت آگاهانه نبود.کلیه تحلیل‌ها در نرم‌افزار R (نسخه 4.3.0) با استفاده از بسته  Metafor انجام شد(13). برای برآورد اندازه اثر تجمعی، از مدل اثرات تصادفی با برآوردگر حداکثر درست نمایی محدودشده (REML) و تعدیل Hartung Knapp Sidik Jonkman استفاده شد.
•    متاآنالیز تجمعی: مطالعات بر اساس سال انتشار مرتب شدند. SMD تجمعی پس از افزودن متوالی هر مطالعه دوباره محاسبه شد و یک نمودار انباشت تجمعی تولید کرد و تغییرات در I² و τ² را ردیابی کرد.
•    تحلیل حساسیت به روش حذف تک‌تک:  SMD تجمعی، فاصله اطمینان ۹۵٪ و I² پس از حذف یک مطالعه در هر مرحله دوباره محاسبه شدند. نتایج در قالب جدول ارائه شدند.
•    متارگرسیون تک‌متغیره: ارتباط بین میانگین مدت پیگیری (سال، پیوسته) و SMD با استفاده از روش حداکثر درست نمایی محدود شده (REML) بررسی شد. مقادیر P کمتر از 05/0 معنادار در نظر گرفته شدند.
•    قطعیت شواهد:  ما ارزیابی GRADE را از مطالعهAlmugla و Shekhar(6)، حفظ کردیم، زیرا تحلیل مجدد ما داده جدیدی اضافه نمی‌کرد.

یافته‌ها
  ویژگی‌های مطالعات وارد شده:
چهار کارآزمایی بالینی وارد شده که در اصل توسط Almugla و Shekhar(6) شناسایی شده بودند، شامل ۴۲۵ شرکت‌کننده (۲۰۱ نفر درمان زودهنگام، ۲۲۴ نفر شاهد) بودند. همه آن‌ها درمان زودهنگام ارتودنسی (دوره دندانی مختلط) را با درمان تأخیری یا عدم درمان مقایسه کرده و نمره شاخص رتبه‌بندی همتایان (PAR) را حداقل یک سال پس از درمان گزارش کرده بودند. جزئیات مطالعه و اندازه‌های اثر در جدول ۱ خلاصه شده است. 
 متاآنالیز استاندارد (مدل تصادفی با تعدیل Hartung-Knapp):
در مدل اثرات تصادفی با برآورد REML و تعدیل Hartung–Knapp–Sidik–Jonkman، تفاوت SMD تجمعی برابر با 19/0 بود (فاصله اطمینان ۹۵٪: 52/0- تا 91/0) که نشان‌دهنده عدم وجود تفاوت آماری معنادار بین درمان زودهنگام و درمان تأخیری بود (458/0P=)
ناهمگنی بین مطالعات قابل توجه بود( % 37/79  I²=) و مقدار τ² برابر با 1598/0 برآورد شد.
با توجه به ناهمگنی بالا، فاصله پیش‌بینی ۹۵٪ نیز محاسبه شد. فاصله پیش‌بینی از 27/1- تا 65/1 بود که نشان می‌دهد اندازه اثر احتمالی در یک مطالعه آینده می‌تواند از اثری به نفع درمان تأخیری تا اثری قابل توجه به نفع درمان زودهنگام متغیر باشد.
متاآنالیز تجمعی (روند زمانی):
تحلیل مطالعات به ترتیب سال انتشار(جدول 2 و شکل 1):
1.    مطالعه Tulloch (2004)10:  مقدار11/0- SMD =  فاصله اطمینان 5255/0-  تا 3055/0 و ٪00/0I²=  
2.    افزودن Krušinskiene (2008)11: مقدار 1968/0-SMD =  فاصله اطمینان: 5094/0- تا 1157/0  و ٪00/0I²= 
3.    ورود O'Brien (2009)9 :جهت اثر معکوس شد؛ 0338/ 0SMD =   فاصله اطمینان:  4397/0- تا  5073/0 و ناهمگنی به  ٪11/75  جهش یافت.
4.    افزودن King (2012)12:  اثر نهایی به 1919/0  رسید و ناهمگنی ٪37/79I² =   شد.
 تحلیل حساسیت (حذف تک‌تک):
نتایج نشان داد هیچ مطالعه‌ای به تنهایی بر نتیجه کلی اثر غالب ندارد(جدول 3):
حذف مطالعه : King مقدار SMD را به 0338/0 تغییر داد )5073/0 تا 4397/0-(CI:  اما ناهمگنی بالا ماند (75٪/11I²= )
•    حذف مطالعه O'Brien :  منجر به 0892/0SMD=  و ناهمگنی 84.38%  شد.
•    نتیجه: ناهمگنی ناشی از یک داده پرت (Outlier) نیست.
تحلیل Influence و تشخیص مطالعات اثرگذار:
تحلیل‌های تشخیصی شامل Studentized residuals، Cook’s distance،  DFFITS و DFBETAS انجام شد تا مطالعات دارای تأثیر نامتناسب بر برآورد تجمعی شناسایی شوند.
هیچ‌یک از مطالعات دارای Studentized residual فراتر از حدود متعارف (۲±) نبودند که نشان‌دهنده عدم وجود داده پرت آشکار است. همچنین مقادیر Cook’s distance و DFFITS نشان ندادند که مطالعه‌ای به‌تنهایی تأثیر غالبی بر اندازه اثر تجمعی داشته باشد.
اگرچه مطالعات Krušinskiene و همکاران(11) و King و همکاران(12)، influence نسبتاً بیشتری نسبت به سایر مطالعات نشان دادند، اما هیچ‌یک معیارهای متعارف برای اثرگذاری شدید یا حذف از تحلیل را برآورده نکردند. این یافته‌ها نشان می‌دهد که ناهمگنی مشاهده‌شده احتمالاً ناشی از تفاوت‌های گسترده بالینی و روش‌شناختی بین مطالعات است، نه وجود یک مطالعه پرت منفرد.
متارگرسیون:
تحلیل بر اساس "مدت پیگیری" ارتباط معناداری نشان نداد (شکل 2):
•    ضریب (Coefficient): مقدار 0635/0-  به ازای هر سال.
•    فاصله اطمینان: از 1926/0-  تا 0657/0
•    سطح معناداری 3355/0p = 
•    توان تبیین: مدل 00٪/0 از ناهمگنی را توضیح داد. با توجه به تعداد کم مطالعات ، این تحلیل ماهیت اکتشافی داشته و نتایج آن باید با احتیاط تفسیر شود.
اندازه حباب‌ها در شکل 2 متناسب با وزن مطالعه است. خط چین شیب رگرسیون را نشان می‌دهد (3355/0=P)
قطعیت شواهد
از آنجایی که مطالعه جدیدی اضافه نشد، ارزیابیGRADE  از مرور اصلی(6) بدون تغییر باقی ماند. قطعیت شواهد برای پیامد نمره PAR  همچنان پایین است که عمدتاً به دلیل عدم 

 دقت جدی (فواصل اطمینان وسیع) و ناسازگاری توجیه‌نشده کاهش یافته است. تحلیل‌های حساسیت تأیید می‌کنند که عدم دقت به هیچ مطالعه واحدی نسبت داده نمی‌شود و پایگاه شواهد کلی برای تعیین یک مزیت یا ضرر بلندمدت بالینی معنادار برای درمان زودهنگام ناکافی است.

بحث
این مطالعه نشان داد که درمان زودهنگام ارتودنسی در دوره دندانی مختلط، در مقایسه با رویکرد تأخیری، تفاوت آماری معناداری در نمرات بلندمدت شاخص PAR ایجاد نمی‌کند (SMD تجمعی: 19/0، فاصله اطمینان ۹۵٪: 24/0-  تا 62/0). از منظر بالینی، این به آن معناست که کودکی که درمان زودهنگام دریافت می‌کند، در درازمدت (۴ تا ۱۳ سال پس از درمان) نتیجه اکلوزال بهتری نسبت به کودکی که درمان را به نوجوانی موکول کرده است، کسب نخواهد کرد. با این حال، فاصله اطمینان گسترده نشان می‌دهد که نمی‌توان یک اثر بالینی معنادار را رد کرد؛ به عبارت دیگر، شواهد کنونی برای اثبات برابری کامل دو رویکرد نیز کافی نیست.
برای بررسی اینکه آیا نتیجه غیرمعنادار در طول زمان انباشت شواهد پایدار بوده است، متاآنالیز تجمعی انجام شد. متاآنالیز تجمعی نشان داد که فواصل اطمینان در تمام مراحل انباشت شواهد (از سال ۲۰۰۴ تا ۲۰۱۲) به طور پیوسته شامل مقدار صفر بوده‌اند، حتی زمانی که جهت برآورد نقطه‌ای از منفی به مثبت تغییر کرد. این الگو تأیید می‌کند که عدم وجود مزیت آماری یک یافته شکننده نیست و به زمان‌بندی ورود یک مطالعه خاص وابسته نمی‌باشد. تحلیل حساسیت به روش حذف تک‌تک نیز نشان داد که هیچ مطالعه منفردی تأثیر نامتناسبی بر برآورد تجمعی یا میزان ناهمگنی ندارد.
یافته‌های ما با مرور سیستماتیک Sunnak و همکاران (4) ، که نشان داد شواهد کافی برای حمایت از درمان ارتودنسی پیش از ۱۱ سالگی وجود ندارد، همسو است. همچنین با یافته‌های مرور سیستماتیک Mir و همکاران(14) ، در سال  که نشان داد شواهد کافی برای اثبات مزیت اضافی درمان دو فاز نسبت به درمان تک فاز وجود ندارد، همسو است. با این حال، مطالعه حاضر اولین متاآنالیز تجمعی در این حوزه است که پایداری زمانی نتیجه را ارزیابی کرده و نیز منابع ناهمگنی را به صورت سیستماتیک (و نه صرفاً با گزارش I²) بررسی کرده است.
مقدار I² معادل ۷۹٪ نشان می‌دهد که بیشتر واریانس کل بین مطالعات واقعی است. با این حال، تفسیر شاخص I² در این مطالعه باید با احتیاط انجام شود، زیرا تنها چهار مطالعه وارد متاآنالیز شدند. در متاآنالیزهای با تعداد کم مطالعات، برآورد I² می‌تواند ناپایدار و دارای عدم قطعیت قابل توجه باشد و ممکن است تحت تأثیر نوسانات تصادفی قرار گیرد. بنابراین، مقدار بالای I² باید در کنار سایر شاخص‌های ناهمگنی مانند τ²، فاصله پیش‌بینی و تحلیل‌های حساسیت تفسیر شود، نه به عنوان یک معیار قطعی از ناسازگاری واقعی بین مطالعات. متارگرسیون تک‌متغیره ارتباط معناداری بین مدت پیگیری و اندازه اثر نشان نداد (34/0 p=). منابع بالقوه دیگر ناهمگنی، شامل تفاوت در نوع مال‌اکلوژن پایه، نوع دستگاه ارتودنسی، میزان همکاری بیمار و پروتکل‌های نگهدارنده است.
تحلیل‌های influence نیز این نتیجه را تأیید کردند که ناهمگنی موجود ناشی از یک مطالعه منفرد با اثرگذاری غیرعادی نیست. نبود residual های شدید و مقادیر بحرانی Cook’s distance نشان می‌دهد که تغییرپذیری بین مطالعات به‌صورت گسترده توزیع شده و احتمالاً بازتاب تفاوت‌های واقعی بالینی و روش‌شناختی بین کارآزمایی‌ها است.
استفاده از SMD به جای MD ممکن است تفسیر مستقیم بالینی را محدود کند؛ با این حال، این رویکرد به دلیل تفاوت در پراکندگی نمرات PAR، مدت پیگیری و ناهمگنی بالینی بین مطالعات انتخاب شد تا قابلیت مقایسه بین کارآزمایی‌ها حفظ شود. به طور مشخص، تعداد اندک مطالعات واردشده،  توان آماری و دقت برآوردها را به طور قابل‌توجهی محدود می‌کند. علاوه بر این، تعداد کم مطالعات واردشده موجب کاهش دقت برآوردهای متاآنالیز، کاهش توان متارگرسیون و افزایش عدم قطعیت در شاخص‌های ناهمگنی شده است. فاصله پیش‌بینی ۹۵٪ ( از 27/1-  تا 65/1) نشان می‌دهد که یک مطالعه آینده ممکن است اثری از strongly negative تا strongly positive نشان دهد که بیانگر عدم قطعیت بالینی بسیار بالا است. همچنین به دلیل تعداد کم مطالعات، ارزیابی سوگیری انتشار با قیف‌پلات معنادار ممکن نبود.
شواهد فعلی از این دیدگاه حمایت می‌کند که اگر هدف اصلی درمان صرفاً بهبود بلندمدت نمرات PAR باشد، درمان زودهنگام ارتودنسی در مقایسه با درمان تأخیری مزیت قابل توجهی نشان نمی‌دهد. در اغلب مطالعات واردشده، تفاوت‌های اولیه مشاهده‌شده در طول زمان کاهش یافته‌اند و در پایان درمان، نتایج اکلوزالی دو رویکرد تا حد زیادی مشابه بوده‌اند. این یافته از این فرضیه حمایت می‌کند که بخش قابل توجهی از بهبود نهایی اکلوزال ممکن است بیشتر وابسته به مرحله درمان جامع ثابت در نوجوانی باشد تا زمان شروع مداخله اولیه. از منظر بالینی، این موضوع اهمیت زیادی دارد؛ زیرا درمان دو مرحله‌ای معمولاً با افزایش مدت درمان، مراجعات بیشتر، وابستگی بیشتر به همکاری بیمار و افزایش هزینه‌های مستقیم و غیرمستقیم همراه است.
با این حال، عدم مشاهده مزیت آماری معنادار در نمرات PAR  نباید به معنای فقدان کامل اندیکاسیون برای درمان زودهنگام تفسیر شود. تصمیم‌گیری در ارتودنسی صرفاً بر اساس یک شاخص اکلوزالی انجام نمی‌شود و بسیاری از شرایط بالینی ممکن است همچنان مداخله زودهنگام را توجیه کنند. برای مثال، در بیماران دارای پروتروژن شدید دندان‌های قدامی فک بالا، به‌ویژه در مواردی که اورجت بیش از ۹ میلی‌متر باشد، درمان زودهنگام می‌تواند خطر تروما به دندان‌های قدامی را کاهش دهد. همچنین در موارد کراس‌بایت قدامی یا خلفی همراه با شیفت عملکردی فک، مداخله زودهنگام ممکن است از تثبیت عدم تقارن اسکلتی و تغییرات فانکشنال نامطلوب جلوگیری کند. 
ابعاد روانی اجتماعی نیز نباید نادیده گرفته شوند. برخی مطالعات نشان داده‌اند که کودکان دارای مال‌اکلوژن شدید ممکن است درجاتی از کاهش اعتمادبه‌نفس، نارضایتی از ظاهر دندانی یا حتی مشکلات اجتماعی مرتبط با ظاهر صورت را تجربه کنند. در چنین شرایطی، حتی اگر مزیت بلندمدت اکلوزالی درمان زودهنگام محدود باشد، بهبود کیفیت زندگی، رضایت بیمار یا کاهش فشارهای روانی-اجتماعی ممکن است به‌عنوان یک هدف درمانی مشروع در نظر گرفته شود. بنابراین، رویکرد درمانی باید فردمحور باشد و تصمیم‌گیری نهایی با مشارکت فعال والدین و بیمار انجام شود. کلینیسین‌ها باید به‌طور شفاف توضیح دهند که شواهد کنونی مزیت قطعی بلندمدت از نظر PAR را نشان نمی‌دهند، اما برخی مزایای عملکردی، پیشگیرانه یا روانی-اجتماعی ممکن است در بیماران منتخب وجود داشته باشد.
نتایج این مطالعه همچنین نشان می‌دهد که تفسیر شواهد موجود باید با احتیاط قابل توجهی انجام شود. تعداد محدود کارآزمایی‌های تصادفی، ناهمگنی بالای مطالعات، تفاوت در شدت اولیه مال‌اکلوژن، تنوع پروتکل‌های درمانی و تفاوت در مدت پیگیری، همگی موجب کاهش دقت برآوردهای تجمعی شده‌اند. علاوه بر این، فاصله پیش‌بینی وسیع نشان داد که مطالعات آینده ممکن است نتایجی در هر دو جهت گزارش کنند؛ موضوعی که بیانگر عدم قطعیت باقی‌مانده در این حوزه است. تحلیل‌های influence نیز نشان دادند که ناهمگنی مشاهده‌شده ناشی از یک مطالعه منفرد نبوده، بلکه احتمالاً بازتاب تفاوت‌های واقعی بالینی و روش‌شناختی بین مطالعات موجود است.
مطالعات آینده باید با حجم نمونه کافی، پیگیری بلندمدت استانداردشده و ثبت جامع پیامدهای بالینی طراحی شوند. صرف تمرکز بر شاخص PAR ممکن است برای قضاوت درباره ارزش واقعی درمان زودهنگام کافی نباشد. ارزیابی همزمان شاخص‌هایی مانند IOTN، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت دهان، رضایت بیمار، تحلیل ریشه، ثبات نتایج درمان و هزینه–اثربخشی می‌تواند تصویر جامع‌تری از مزایا و محدودیت‌های درمان زودهنگام ارائه دهد. همچنین بررسی زیرگروه‌های همگن از نظر شدت مال‌اکلوژن، الگوی اسکلتی و میزان همکاری بیمار می‌تواند به شناسایی بیمارانی که بیشترین سود را از مداخله زودهنگام می‌برند، کمک کند.
به طور خلاصه، شواهد حاضر نشان می‌دهد که درمان زودهنگام ارتودنسی مزیت آماری معناداری در نمرات بلندمدت PAR ندارد، اما این نتیجه به دلیل محدودیت تعداد مطالعات، ناهمگنی بالا و عدم دقت برآوردها باید با احتیاط تفسیر شود. بنابراین، درمان زودهنگام نباید صرفاً بر اساس انتظار بهبود نمرات PAR تجویز یا رد شود، بلکه تصمیم‌گیری درمانی باید بر پایه اندیکاسیون‌های بالینی اختصاصی، ویژگی‌های فردی بیمار، میزان همکاری مورد انتظار و ترجیحات بیمار و والدین انجام گیرد.

 نتیجه‌گیری
در میان چهار کارآزمایی تصادفی کنترل‌شده موجود، شواهد کنونی مزیت بلندمدت واضحی را در نمرات PAR به دنبال درمان زودهنگام ارتودنسی نشان نمی‌دهد. با این حال، شواهد به دلیل تعداد کم مطالعات، ناهمگنی بالا و عدم دقت، محدود است. کلینیسین‌ها نباید این یافته را به عنوان «درمان زودهنگام بی‌فایده است» تفسیر کنند، بلکه باید آن را به عنوان «شواهد کافی برای حمایت از مزیت اکلوزال درازمدت درمان بالینی زودهنگام ، وجود ندارد» در نظر بگیرند. تصمیم‌گیری درمانی باید بر اساس اندیکاسیون‌های بالینی خاص و ترجیحات بیمار و والدین صورت گیرد، نه بر اساس انتظار بهبود PAR. انجام کارآزمایی‌های بیشتر با طراحی قوی و پیگیری طولانی‌مدت، به ویژه بر روی زیرگروه‌های همگن، ضروری است.

تشکر و قدردانی
از تمامی عزیزانی که در انجام این پژوهش به ما یاری رساندند، سپاسگزاریم.

تضاد منافع 
نویسندگان اعلام می‌دارند که هیچ‌گونه تعارض منافعی (مالی و غیر مالی) در خصوص انجام این پژوهش، نگارش و انتشار این مقاله وجود ندارد.