Drug Therapy for Psychological Disorders of Patients with Lichen Planus: A Longitudinal Ordinal Study

Document Type : original article

Authors

1 Associate Professor, Dept of Biostatistics, School of Health, Mashhad University of Medical Sciences, Mashhad, Iran

2 MSC Biostatistics Student, Dept of Biostatistics, School of Health, Mashhad University of Medical Sciences, Mashhad, Iran

3 Assistant Professor, Dept of Statistics, School of Mathematical Sciences, Mashhad University of Ferdowsi, Mashhad, Iran

4 Assistant Professor, Dept of Oral Medicine, School of Dentistry, Mashhad University of Medical Sciences, Mashhad, Iran

Abstract

Introduction: In medical research, longitudinal studies are widely used to describe the disease process and effectiveness of treatment. In these studies individual outcomes are recorded in different sections. Many of the medical findings are characterized by ordinal scale. Because of the relationship between ordinal responses and the structure of longitudinal studies, special statistical methods are used. In this paper, we describe and compare different statistical methods, and recommend the most appropriate method to analyze the effect of drug therapy for psychologically disturbed patients with oral lichen planus..
Materials & Methods:In this study, the data of a clinical trial on 45 patients with oral lichen planus conducted in Mashhad Dental School was used. The outcome was defined as an ordinal scale using cumulative logit link function. Data was analyzed by fixed and random effects model.
Results: The results showed that random effect models were more accurate than the fixed effects model. Time and mental disorder showed significant effects on both the random effects model and fixed effects model. Treatment had no significant effect on random effects model; while it exhibited a significant effect on the fixed effects model.
Conclusion: To analyze longitudinal ordinal data, random effects model is recommended rather than fixed effect model.

Keywords

Full Text

مقدمه

در بسیاری از تحقیقات علوم پزشکی، برای بررسی سیر و تأثیر روش­های درمانی مختلف، پزشک بیمار را در طول زمان و به طور مکرر مورد معاینه قرار می­دهد. مشاهدات حاصل، اندازه­گیری مکرر[1] نام دارد. موقعیت‏هایی[2] که اندازه­گیری صورت می­گیرد لزوماً زمان نیستند. داده­های مکرری که، در آن، موقعیت­های تکرار مشاهدات، نقاط زمانی هستند، داده­های طولی[3] و مطالعات از این نوع را مطالعات طولی[4] می­نامند. این نوع مطالعات نه تنها قادر هستند اثر مداخله را روی متغیر پاسخ تعیین کنند، بلکه اثر زمان و اثر متقابل زمان-مداخله را نیز تعیین می­کنند.(1)

مدل­های خطی تعمیم یافته با اثرات آمیخته [5](GLMM) د­سته­ای از پرکاربردترین مدل­هایی هستند که در عرصه تحلیل مطالعات طولی از آنها استفاده می­شود. این دسته از مدل­ها با اضافه کردن یک اثر تصادفی به مدل خطی تعمیم یافته تولید می­شوند.(3و2)این مدل برای اولین بار توسط Wedderburn و Nelder (1972) به عنوان تعمیمی از مدل خطی معرفی شد.(4) پس از آن توضیحات جامع­تر توسط McCllagh و Nelder (1989) با اضافه کردن اثر تصادفی نرمال به مدل خطی بیان شد.(5)

در این مقاله سعی داریم ضمن مقایسه مدل­های اثر تصادفی و ثابت برای پاسخ­های رتبه­ای مکرر، به تحلیل پاسخ­هایی در ارتباط با تأثیر درمان دارویی اختلالات روانی بر بهبود بیماری لیکن پلان دهانی، بپردازیم. تا با تحلیل توانمند درباره وجود ارتباط این بیماری و اختلالات روانی تصمیم­گیری کنیم.

مواد و روش‏ها

مدل آماری در مطالعات طولی: مطالعات طولی دسته‏ای از مطالعات دارای اندازه­های تکراری هستند، به طوری که از یک فرد خاص در زمان­های مختلف اندازه‏گیری­های متعددی انجام می­گیرد.(1) هدف ابتدایی در یک مطالعه طولی بررسی تغییرات متغیر پاسخ در طول زمان و فاکتورهای مؤثر بر آن است. زمانی که درباره یک مطالعه طولی صحبت می­کنیم، دو دسته تغییرات اهمیت پیدا می­کنند. یکی تغییرات هر بیمار خاص به تنهایی در طول زمان، که بررسی آن تنها از طریق یک تحلیل طولی امکان‏پذیر است و دیگری تغییرات بین بیماران می‏باشد.(6) مدل­های خطی تعمیم یافته با اثرات آمیخته ترکیبی از مدل­های خطی تعمیم یافته با اثرتصادفی نرمال در ساختار پیشگوی خطی است که شامل خانواده توانمندی از مدل­ها است که کاربردهای فراوانی در علوم مختلف دارد.(8و7) برای مثال Agresti در سال 2000 در یک مطالعه بر روی داده­های علوم اجتماعی، به تحلیل داده­های دو حالته با همین روش پرداخت.(9) اسماعیلی و همکاران در سال 1381 این مدل را برای پاسخ­های دو‏حالتی طولی به روش بیزی بکار بردند.(10) برای مشاهده مثال­های بیشتر می­توان به مراجع(11و7) مراجعه کرد.

اما تحلیل داده­های رتبه­ای برای نخستین بار توسط McCullagh در سال 1980 با معرفی رگرسیون لوجستیک رتبه‏ای برای اثرات ثابت مطرح شد.(12) فرض می­کنیم  بردار پاسخ­ها باشد در این صورت می­توان مدل آمیخته را به صورت زیر تعریف کرد:

که در آن X ماتریس طرح  برای اثرات ثابت و Z ماتریس طرح  برای اثرات تصادفی و α بردار اثرات ثابت  وu برداراثرات تصادفی  است. U  دارای توزیع نرمال با میانگین صفر و ماتریس واریانس کواواریانس D است.  نیز بردار خطاها با میانگین صفر و ماتریس واریانس-کواریانس Σ است.(6) در رابطه اخیر اگر مقدار ماتریس Z صفر باشد، مدل اثرات آمیخته به مدل اثرات ثابت تبدیل می­شود. چون پاسخ­ها در اینجا نرمال نیستند، با توجه به ماهیت رتبه­ای داده­ها، از تابع پیوند لوجیت تجمعی استفاده می­کنیم.(13)Agresti این تابع پیوند را به صورت زیر تعریف می­کند. فرض می­کنیم C تعداد رسته­های متغیر پاسخ و  احتمال رخ دادن رسته i ام باشد.(14)

در این صورت احتمال تجمعی برای  به صورت زیر تعریف می­شود:

 

بر این اساس لوجیت تجمعی به صورت زیر بیان می‏شود

بنابراین مدل لوجیت تجمعی برای مدل خطی با اثرات آمیخته به صورت زیر خواهد بود.

 

با داشتن این مدل پارامترهای آن برآورد شده و آزمون­های مربوطه انجام خواهد شد.

کاربرد مدل:مدل فوق را در یک مطالعه با 45 بیمار مبتلا به لیکن پلان دهانی که به بخش بیماری­های دهان دانشکده دندانپزشکی مشهد (از مهر ماه 82 تا آذر ماه 83) مراجعه کرده بودند، و در همه مراحل پیگیری حاضر بودند، بکار بردیم. این بیماران ابتدا توسط روانپزشک از نظر وجود اختلالات روانی، مورد ارزیابی قرار گرفتند و نوع اختلال روانی آن­ها شامل اختلال اضطرابی و افسردگی یا سایر اختلالات روانی مشخص شد. سپس بیماران وارد یک مطالعه کارآزمایی بالینی شاهدار شدند. بیماران به صورت تصادفی به دو گروه تقسیم شدند. هر دو گروه مداخله و کنترل، درمان­های معمول لیکن پلان دهانی را دریافت کردند. افراد گروه مداخله علاوه بر دریافت درمان معمول، تحت درمان­های روانپزشکی نیز قرار گرفتند و تا 6 ماه تحت معاینه و پیگیری قرار گرفتند. میزان درد و سوزش بیماران و گستردگی و نوع ضایعات در شروع و طی درمان تعیین شد اطلاعات مربوط به هر بیمار در ماه­های اول، دوم، چهارم و ششم ثبت گردید.(15) میزان پاسخ‏دهی افراد به درمان با معیار رتبه‏ای در طول مطالعه مشخص شده بود به طوری که درجه‏بندی پاسخ دهی به درمان از لحاظ نوع ضایعه به صورت 0= بدون عارضه، 1= کراتوتیک، 2= آتروفیک، 3= اروزیو- بولوز بود. اطلاعاتی مثل جنسیت و سن نیز از فرد پرسیده شده بود.

معیارهای ورود به مطالعه بیماران شامل موارد زیر بود:

1-      بیماران دارای ضایعات دهانی لیکن پلان با یا بدون درگیری پوستی

2-      اثبات اختلال روانی در بیماران دارای لیکن پلان دهانی

3-      عدم مصرف دارو جهت درمان لیکن پلان از یک ماه قبل

معیار‏های خروج از مطالعه شامل موارد زیر بود:

1-      بیمارانی که در نمونه‏برداری و بررسی هیستوپاتوژی، دیسپلازی شدید برای آنان تشخیص داده شده بود.

2-      بیمارانی که از نظر هیستوپاتوژی یا داشتن زمینه مصرف دارو و یا بیماری زمینه‏ای دیگری، احتمال واکنش لیکنوئید برای آنان مطرح می‏شد.

3-      افرادی که از نظر روانپزشکی، سایکوز حاد برای آنان تشخیص داده شده بود و احتمال آسیب به خود یا دیگران وجود داشت.

4-      افرادی که هیچ اختلال روانی برای آنها تشخیص داده نشد.

یافته‏ها

میانگین و انحراف معیار سن افراد در گروه مداخله 86/12±67/47 سال و در گروه کنترل 49/9±71/45 سال بود. که از نظر آماری اختلاف معنی‏داری نداشت (612/0P=). احتمال پاسخ به درمان در طول دوره پیگیری با نمودارهای 1 و 2 نشان داده شده است.

 

 

نمودار 1 : تغییرات در نوع ضایعه درطول پیگیری برای

گروه مداخله

 

 

 

نمودار 2 : تغییرات در نوع ضایعه درطول پیگیری برای گروه کنترل

 

 

از بین اختلالات روانی، دو اختلال افسردگی و اضطرابی بیشترین فراوانی را در بین بیماران داشتند که این دو اختلال به صورت دو متغیر وارد مدل شدند. سایر اختلالات به دلیل فراوانی‏های ناچیز، در مدل وارد نشدند.

مدل اثرات ثابت: فرض زیربنایی مدل رگرسیون لوجستیک رتبه­ای با مقدار احتمال 85/0 برقرار شد. بنابراین مدل رگرسیون لوجستیک رتبه­ای با اثرات ثابت با متغیرهای کمکی نوع درمان اختلال روانی، زمان، نوع اختلال روانی برای داده­ها، مدل­بندی شد. معیار آکائیک با مقدار 727/279 و معیار دیویسن با مقدار 5/269 به عنوان دو معیار برای خوب بودن مدل محاسبه شدند. سایر نتایج در جداول 1 و 2 آمده است. این جداول نشان می­دهند که متغیر درمان اختلالات روانی (043/0P=) و زمان (001/0>P) و اختلال افسردگی (001/0>P) رابطه معنی‏داری با میزان بهبودی دارند.

مدل اثرات تصادفی: مدل با مبدأ تصادفی را به داده­ها برازش می­دهیم. این مدل با معیار آکائیک 6/253 و معیار دیویسن 239 نسبت به مدل با اثرات ثابت نتایج مناسب‏تری ارائه می­دهد. زیرا مدل اثرات تصادفی دارای دقت بیشتری نسبت به مدل اثرات ثابت است. نتایج مدل با اثرات تصادفی در جدول 3 ارائه شده است.

جدول 1 : برآورد پارامترها در مدل رگرسیون لوجستیک رتبه‏ای با اثرات ثابت

پارامتر

ضریب متغیر

خطای معیار

مقدار آماره کی دو

value- P

درمان اختلال روانی

7445/0

3685/0

0817/4

043/0

جذر زمان

9468/0

2821/0

2637/11

001/0>

اختلال اضطرابی

867/0

475/0

22/3

07/0

اختلال افسردگی

342/1

394/0

8/11

001/0>

 

 

 

 

 

 

جدول 2 : برآورد نسبت بخت‏ها (OR) در مدل با اثرات ثابت

اثرات

OR

فاصله اطمینان 95 درصد

درمان اختلال روانی

105/2

022/1

335/4

جذر زمان

388/0

223/0

674/0

اختلال اضطرابی

38/2

924/0

136/6

اختلال افسردگی

83/3

781/1

237/8

OR: Odds Ratio


 

جدول 3 : برآورد پارامترها در مدل اثر تصادفی

پارامتر

ضریب متغیر

انحراف معیار

مقدار آماره

value- P

درمان اختلال

24/1

93/0

34/1

18/0

جذر زمان

68/1-

4/0

18/4-

0001/0

اختلال اضطرابی

7025/1

2174/1

4/1

169/0

اختلال افسردگی

4952/2

0117/1

47/2

017/0


این جدول نشان می­دهد که درمان اختلال روانی همزمان با درمان متداول بر بهبود بیماری تأثیری ندارد (18/0=P). اما متغیرهای زمان (001/0>P) و اختلال افسردگی (017/0>P) بر نوع ضایعه مؤثر هستند. ضرایب مثبت در این مدل به این معنی است که با تغییر در سطوح متغیرهای درمان یعنی از درمان اختلال روانی به عدم درمان اختلال روانی، شانس شدیدتر شدن عوارض افزایش می­یابد و ( ) تقریباً سه برابر می‏شود. و ضریب منفی برای برآورد زمان، نشان‏دهنده کاهش شدت عوارض در طول زمان است.

بحث

با توجه به ماهیت داده­­ها در مطالعات طولی با پاسخ رتبه­ای، در تحلیل اطلاعات باید تمهیدات خاصی در نظر گرفته شود. در این مطالعات متغیر مورد اندازه­گیری برای هر فرد، بیش از یک بار اندازه­گیری می­شود. بنابراین پاسخ‏ها از هم مستقل نیستند به همین دلیل در روش اندازه­گیری مکرر یا همان مطالعات طولی از آنالیز رگرسیونی معمول، نمی­توان استفاده کرد. زیرا در رگرسیون معمولی فرض استقلال پاسخ­ها الزامی است. یکی از رایج­ترین شیوه­های تحلیل داده­های طولی، استفاده از مدل خطی تعمیم یافته با اثرات آمیخته است. که در این مقاله ما با استفاده از این روش به تحلیل پاسخ­های رتبه­ای طولی پرداختیم.

ما در این مقاله ابتدا از مدل با اثرات ثابت یعنی مدل رگرسیون لوجستیک رتبه­ای استفاده کردیم. با این روش متغیرهای درمان (0434/0P=) و زمان (001/0>P) و اختلال افسردگی (001/0>P) معنی‏دار شده و مجوز حضور در مدل را پیدا کردند. اما اگر تحلیل را در این مرحله متوقف کنیم، دچار اشتباه شده­ایم. زیرا افراد، به طور تصادفی وارد مدل شده­اند و دارای ویژگی­هایی هستند که از دسترس ما خارج بوده و کنترل آن­ها کار ساده‏ای نیست و حتی متغیرهای تأثیرگذاری هستند که ما از وجود آن‏ها بی‏اطلاع هستیم. از سویی وابستگی اطلاعات مربوط به هر فرد و استقلال هر بیمار از بیمار دیگر، راهی جز تحلیل مدل با اثرات تصادفی باقی نمی‏گذارد. با استفاده از نرم‏افزار SAS و رویه NLMIXED به تحلیل این داده­ها پرداخته و در مدل جدید این تنها زمان (001/0P<) و اختلال افسردگی (017/0P<) بودند که معنی‏دار شدند. یعنی نوع ضایعه در طول مطالعه به نوع اختلال روانی بستگی دارد. همچنین برآورد محاسبه شده در مدل برای اختلال روانی نشان می­دهد فردی که دارای اختلالات روانی افسردگی است، احتمال درگیر شدنش به ضایعه شدیدتر، بیشتر است.

از سویی با توجه به مقدار برآورد پارامتر زمان یعنی 68/1- می­توان نتیجه گرفت، با گذر زمان نوع ضایعه خفیف­تر می­شود، یعنی بهبودی صورت می­گیرد که این به دلیل اثربخش بودن درمان متداول لیکن پلان دهانی است. از طرفی با توجه به عدم معنی داری مداخله دارویی اختلال روانی، به نظر می رسد درمان متداولی که در طول زمان صورت می­گرفته باعث بهبودی بوده است و میزان بهبودی ارتباطی با داروهای روانشناختی نداشته است.

در این مطالعه اکثریت بیماران مبتلا به لیکن پلان (96 درصد) حداقل یک نوع اختلال روانی داشتند و برخی از آنان به طور همزمان مبتلا به چند اختلال روانی بودند. این خود می­توانست مؤید نقش احتمالی این اختلالات در بروز بیماری لیکن پلان باشد.(16) در مقابل، تحقیقاتی که نقش مثبت فشارهای روانی در ایجاد لیکن پلان دهانی را تأیید می­کنند، برخی تأثیر این اختلالات را در ایجاد بیماری پیدا نکردند.(17) تحقیق دیگری نیز بیان کرد که استرس ممکن است آغازگر بیماری لیکن پلان نباشد بلکه احتمال دارد بیماری تصویر ذهنی شخص را از خود کاهش داده و در نتیجه روابط اجتماعی او را تحت تأثیر قرار دهد و باعث افسردگی او شود.(18)

نتایج حاصل از مدل اثرات تصادفی با نتایج مدل اثرات ثابت (جداول 1 و 2) مغایرت داشته است. با در نظر گرفتن مقادیر آکائیک و دیویسن که نشان دهنده دقت بیشتر مدل اثرات تصادفی است، مدل اثرات ثابت در این داده‏ها مدل مناسبی نبوده است. بنابراین مدل اثرات تصادفی بهترین مدل برای تحلیل این داده­هاست. با استفاده از روش­های ویژه مطالعات طولی رتبه­ای، وجود رابطه بین نوع اختلال روانی و بیماری لیکن پلان تأیید می­شود. اما ارتباطی بین بهبود بیماری و استفاده همزمان درمان متداول و درمان اختلال روانی پیدا نشد.

نتیجه گیری

در تحلیل این گونه داده­ها، استفاده از مدل­های اثرات تصادفی در تحلیل داده‏های طولی با مقیاس رتبه­ای پیشنهاد می­گردد.

تشکر و قدردانی

نویسندگان از معاونت محترم پژوهشی دانشگاه علوم پزشکی مشهد به خاطر حمایت مالی از این پژوهش تقدیر و تشکر می‏نمایند.


References

  1. Turney EA, Amara IA, Koch GG, Stewart WH. Evaluation of alternative statistical methods for linear model analysis to compare two treatments for 24-hour blood pressure response. Statistics in Medicine 1992;
    11(14-15): 1843-60.
  2. Fong Y, Rue H, WakefieldJ. Bayesian inference for generalized linear mixed models. Biostatistics 2010; 11(3): 397-412.
  3. Zhao Y, Staudenmayer J, Coull B, Wand M. General design Bayesian generalized linear mixed models. Statistical Science 2006; 21(1): 35-51.
  4. Nelder J, WedderburnR. Generalized linear models. Journal of the Royal Statistical Society 1972; 135(3): 370-84.
  5. McCullagh P, Nelder J. Models for Continuous Data with Constant Variance. 1st ed. London: Chapman Hall; 1989. P. 55.
  6. Fitzmaurice G, Laird N, Ware J. Longitudinal Data: Basic Concepts. 1st ed. New Jersy: Wiley Blackwell Co; 2004. P. 36-8.
  7. Diggle P. Parametric Models for Covariance Strucure. 2nd ed. New York: Oxford University Press; 2002. P. 81-114.
  8. Verbeke G, Molenberghs G. Linear Mixed Models for Longitudinal Data. 2nd ed. New York: Springer Co; 2000. P. 20-32.
  9. Agresti A, Booth J, Hobert J, Caffo B. Random-effects modeling of categorical response data. Sociological Methodology 2000; 30(1): 27-80.
  10. Esmaily H, Meshkani M, Arghami N, Kazemnejad A. Application of analysis of incomplete longitudinal binary responses with Bayesian method in the effects of Lidocaine and Lidocaine/Morphine on pain after root canal therapy IRANIAN JOURNAL OF BASIC MEDICAL SCIENCES 2002; 5(5): 1-5.
  11. Fahrmeir L, Tutz G. Random Effect Model. 2nd ed. New York: Springer Co; 2001. P. 318-21.
  12. McCullagh P. Regression models for ordinal data. Journal of the Royal Statistical Society Series B (Methodological) 1980; 42(2): 109-42.
  13. Lunn DJ, Wakefield J, Racine-Poon A. Cumulative logit models for ordinal data: A case study involving allergic rhinitis severity scores. Statistics in Medicine 2001; 20(15): 2261-85.
  14. Agresti A. Categorical Data Analysis. 2nd ed. London: Wiley-Interscience; 2002: P. 267-313.
  15. Dalirsani Z. The Role of Drug Therapy of Psychiatric Disorders on Oral Lichen Planus. [Doctorate Thesis]. Iran. Dental School of Mashhad University of Medical Sciences; 2005. (Persian)
  16. Delavarian Z, Javadzade-Bolouri A, Dalirsani Z, Arshadi H, Toofani-Asl H. The evaluation of psychiatric drug therapy on oral lichen planus patients with psychiatric disorders. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2010; 15(2): 322-7.
  17. Rodstrom PO JM, Rodstrom PO, Jontell M, Hokeberg M, Berggren U, Lindstedt G. Erosive OLP and salivary cortisol. J Pathol Med 2001; 30(5): 257-63.
  18. Akay PA, Bozdag KE, Altintas L, Karaman A. Assessment of depression in subjects with psoriasis vulgaris and lichen planus. J Eur Acad Dermatol Veneral 2002; 16(4): 347-52.

 

Journal of Mashhad Dental School
Volume 35, Issue 3 - Serial Number 3
October 2011
Pages 157-164

Files

History

  • Receive Date: 13 July 2013
  • Accept Date: 13 July 2013

Share

How to cite

Statistics