Diagnosis of a Case of Celiac Disease Based on Oral Manifestations

Document Type : Case report

Authors

1 Assistant Professor, Dept of Gastroenterology, Imam Reza hospital, Mashhad University of Medical Sciences, Mashhad, Iran.

2 Assistant Professor of Oral & Maxillofacial Medicine, Oral & Maxillofacial Diseases Research Center, School of Dentistry, Mashhad University of Medical Sciences, Mashhad, Iran.

3 General Physician

4 Associate Professor of Oral & Maxillofacial Medicine, Oral & Maxillofacial Diseases Research Center, School of Dentistry, Mashhad University of Medical Sciences, Mashhad, Iran.

5 Pathologist, Dept of clinical Pathology, Razavi Hospital, Mashhad, Iran.

6 Postgraduate Student of Oral & Maxillofacial Medicine, Dept of Oral & Maxillofacial Medicine, School of Dentistry, Mashhad University of Medical Sciences, Mashhad, Iran.

Abstract

Introduction: The aim of this case report was to show how acommon oral condition, such as recurrent aphthous stomatitis, could be the only clinical sign leading to early diagnosis of celiac disease.
Case Report: A recurrent oral ulcer was detected by a physician during examination of a 23-year-old young woman complaining of severe weakness and inability to intake foods orally. The patient was visited in oral medicine department and a major aphtous ulcer was diagnosed by an oral medicine specialist. An interesting finding was presence of gastrointestinal manifestations which exacerbated with oral ulcers. The patient was evaluated by gastroenterologist and diagnosis of celiac disease was established by laboratory findings and small intestine biopsy which showed a strong atrophy of the intestinal villi which confirmed diagnosis of celiac disease. After six months on a gluten-free diet, no evidence of oral ulcers was found. At the time of submission of this paper, the patient was in a good health status.
Conclusions: Oral medicine specialist has a fundamental role in diagnosing syndromes associated with apthous ulcers. Appropriate referral by other health care providers can help in early diagnosis and prevent long term complications of celiac disease. However, the importance of investigating systemic anomalies in cases with aphtous ulcers should be emphasized.

Keywords


مقدمه

عنوان بیماری سلیاک ریشه در لغت یونانی Koiliakos دارد که به معنی بیماری روده‏ها می باشد.(1) Arateus de Cappadoceدر قرن اول پیش از میلاد اولین کسی بود که تظاهرات بیماری را توصیف کرد که شامل اسهال مزمن،  درد شکم و کاشکسی پیشرونده بود.(2)این بیماری در اروپا شیوع بالایی دارد و در آسیای جنوبی، آمریکای جنوبی و افریقای جنوبی نیز شیوع آن با اروپا برابر است. لازم به ذکر است در بیمارانی که از نظر ژنتیکی مستعد و دارای HLA-DQ2 و HLA DQ8 باشند، شیوع بیماری 20 تا 30 برابر افزایش می‏یابد.(3)بیماری سلیاک با آتروفی ویلوس‏ها و هایپرپلازی کریپت‏های روده تشخیص داده و می‏شود با رعایت رژیم فاقد گلوتن بهبود می‏یابد.(4)

علت بیماری سلیاک به درستی شناخته نشده است؛ اما به نظر می‏آید ترانس گلوتامیناز بافتی اتو آنتی‏ژن اصلی هم در پوست و هم در روده باشد.

ترانسگلوتامیناز بافتی (tTG) سیتوزولی است که اتصال عرضی پروتئین‏های مختلف ماتریکس خارج سلولی را برقرار می سازد و گلیادین سوبسترای ارجح برای tTG است.(5) قسمت پرولامین محلول در الکل گلوتن، گلیادین در گندم، سسالین در جو، آونین در جو دو سر وهوردیین در جو از عوامل مسبب این بیماری هستند.(6) در مجموع در بیماران سلیاک، نقص در سیستم ایمنی با واسطه سلول T همراه با زمینه ژنتیکی، منجر به واکنش نسبت به مواد غذایی خاص می‏شود.(7)

در مطالعه  La¨hteenoja و همکارانش(4) مشخص شد که شاید یکی از علل تغییرات مخاط دهان عدم رعایت رژیم فاقد گلوتن باشد. نوع کلاسیک بیماری در کودکان روی می‏دهد که با اختلال رشد و اسهال و نفخ شکم و بیحالی همراه می‏باشد، نوع آتیپیک بیماری بدون علامت بوده یا همراه با علائم خفیف روده می‏باشد تا هنگامی که ضایعه‏ای وخیم در روده کوچک ایجاد شود.(8) بیش از نیمی از بیماران بزرگسال مبتلا به سلیاک دچار ضایعات مخاط دهان می شوند(4) آفت می تواند یکی از تظاهرات بیماری سلیاک باشد، زیرا 5% از بیماران سلیاکی فقط با آفت مکرر مراجعه می‏کنند،(9) البته در نوع کلاسیک علایم غیردهانی آنقدر واضح است که صرفاً با بررسی آنها می‏توان بیماری را تشخیص داد.

گرچه انواع متفاوتی از آفت براساس اندازه، انتشار و مدت زمان زخم در بیماران سلیاک وجود دارد، اما این شاخصه‏های بالینی در تشخیص سلیاک بی‏تاثیر است. زبان شایع‏ترین محل درگیری در دهان می‏باشد، مواردی از گلوسیت آتروفیک نیز به تشخیص سلیاک منتهی شده است.(10)

اندازه‏گیری آنتی‏بادی در سرم، معاینه بالینی و بیوپسی روده کوچک که توسط یک تیم پزشکی متشکل از متخصص گوارش و دندانپزشک انجام شود می‏تواند به تشخیص درست بیماری منجر شود.(11) توصیه می‏شود بیوپسی دئودنوم از بیماران آفتی در صورتی انجام گیرد که شواهدی از سوءجذب مشاهده می‏شود.(12)

تشخیص بیماری سلیاک بر مبنای مجموع یافته‏های بالینی، آزمایشگاهی و آسیب شناسی می‏باشد؛ چرا که در بسیاری از بیماری‏های دیگر نظیر ژیاردیوز، کرون، رشد بیش از حد باکتری‏ها، حساسیت به شیر گاو، اسپروی گرمسیری و، ... نیز تغییرات مشابهی در بیوپسی روده ایجاد می‏شود، لذا بیوپسی استاندارد طلایی محسوب نمی‏شود. البته سایر تست‏ها مانند آزمایش‏های ژنتیک و ایمونولوژِی نیز قطعی نیستند. روش‏هایی مثل ارزیابی متغیر‏های بزاق نیز در پیش‏گویی بیماری سلیاک مفید می‏باشند.(3) اتوآنتی‏بادی‏هایی آنتی‏اندومیزیال نیز جهت تشخیص دارای حساسیت بسیار پایین می‏باشد به خصوص زمانی که بیماری در مراحل اولیه خود باشد. ترکیبی از حساسیت و ویژگی بالای تست آنتی‏بادی ضد tTG موجب شده که این تست برای بررسی بیماران مشکوک به سلیاک و یا غربالگری به عنوان تست انتخابی اول پیشنهاد شود.(13) نتایج مثبت، با نتایج بیوپسی قسمت دوم دئودنوم (بر اساس تقسیم بندی مارش: جدول 1) مقایسه می‏شود. در بیوپسی روده، آتروفی یا عدم وجود ویلوس‏های روده کوچک، افزایش عمق کریپت‏ها و تعداد لنفوسیت‏های داخل اپی‏تلیال اهمیت دارد (IEL[1]= تعداد لنفوسیت‏های داخل سلولی در 100 سلول اپی‏تلیال).(11)

درمان سلیاک چه در نوع علامت دار و چه در نوع بدون علامت، اساساً با رعایت رژیم غذایی میسر می‏شود، حتی داروهای مصرفی هم از نظر وجود گلوتن باید بررسی شود، در موارد غیرمعمول بیماری سلیاک، نیز قطع مصرف گلوتن بهترین روش تشخیص است(10) از عوارض وخیم این بیماری، لنفوم سلول T در قسمت پروگزیمال روده کوچک است که به ندرت در سنین زیر 40 سال روی می‏دهد،(14) آدنوکارسینوم روده باریک، کنسر مری و نازوفارنکس نیز ممکن است بیماری سلیاک را پیچیده‏تر کنند.(15)

هدف از ارائه این مقاله معرفی یک مورد بیماری سیلیاک در یک بیمار جوان است که بر مبنای تظاهرات دهانی (آفت‏های مکرر)، تشخیص و درمان شده است.

گزارش مورد

خانمی 23 ساله با شکایت از ضعف و بی‏حالی و زخم‏های متعدد دهانی توسط پزشک عمومی به بخش بیماری‏های دهان دانشکده دندانپزشکی، مشهد ارجاع داده شده بود. در تاریخچه مشخص شد این بیمار به دنبال اولین زایمان خود دچار زخم‏های دهانی شده است که بهبود آنها به طور متوسط 5/1 ماه طول می‏کشد و به محض بهبود یک زخم، زخم‏های جدیدی در نقاط دیگر دهان پدید می‏آید. در بررسی تاریخچه پزشکی مشخص شد که وی دارای یبوست شدید است که معمولاً با بروز زخم‏ها اوج می‏گیرد و به طور متوسط 3 تا 4 زخم در هر دوره در دهان ایجاد می‏شد.

در معاینه خارج دهانی، بیمار ظاهری رنگ پریده داشت و بسیار بیحال و لاغر بود. در بررسی داخل دهان روی مخاط لب بالا و پایین و نوک زبان، حدود 5 زخم (در لب زخم با لبه‏های برجسته وCreater like  و در زبان زخمMap like ) و ناحیه اریتماتوز در اطرف مشاهده شد که بیش از یک سانتی متر بود و طبق اظهار بیمار، یک تا دو هفته طول می‏کشید تا بهبود پیدا کند. با توجه به شواهد زخم‏های قبلی که به شکل اسکار در مخاط لب و زبان مشاهده شد، تشخیص بالینی آفت ماژور برای بیمار مطرح گردید. بیمار به علت درد ناشی از زخم‏ها مشکلات شدیدی در هنگام غذا خوردن داشت و در نتیجه دچار سوء تغذیه شده و کاهش وزن پیدا کرده بود. شدت درد و سوزش این زخم‏ها (طبق معیار VAS) 10 گزارش شد. جهت درمان از داروهای ترکیبی (که توسط سایر پزشکان تجویز شده بود) از جمله دهانشویه دیفن هیدرامین و شربت هیدروکسید منیزیم استفاده شده بود که تاثیری در بهبودی زخم‏ها نداشت، با توجه به وجود مشکلات گوارشی و تاریخچه زخم‏های آفتی و عدم درگیری سایر ارگان‏ها، بیماری‏های گوارشی مانند کران، کولیت اولسراتیو و سلیاک در تشخیص افتراقی مطرح گردید و جهت بررسی بیشتر به فوق تخصص گوارش ارجاع داده شد. اگرچه آفت در زمینه سایر مشکلات سیستمیک مانند بیماری‏های اتوایمیون یا مشکلات هماتولوژیک (بدون سایر زمینه‏ها) نیز در تشخیص افتراقی مطرح و قرار شد در صورت عدم تشخیص بیماری گوارشی پیگیری در مورد آنها صورت گیرد.

در بررسی لابراتواری آنمی ((Hgb=10 mg/dl مشهود و IU/LAnti-tissue trans glutamine>300 بود. بیمار با تشخیص سلیاک توسط فوق تخصص گوارش مورد اندوسکوپی قرار گرفت. از قسمت دوم دئودنوم که در آن نمای Scallop مشهود بود، بیوپسی جهت بررسی آسیب شناسی انجام گرفت. در بررسی هیستوپاتولوژی، آتروفی کامل ویلی‏ها (Marsh III) به همراه ارتشاح لنفوسیت‏ها به داخل اپی‏تلیوم مشاهده شد. با توجه به مجموع تظاهرات دهانی و گوارشی و یافته‏های آندوسکوپی و هیستوپاتولوژی تشخیص سلیاک برای بیمار قطعی گردید.

بعد از حدود یک ماه رعایت رژیم غذایی و توصیه‏های درمانی، زخم‏های دهانی و سایر علائم بیمار کاملاً بهبود یافت و در مراجعات مجدد شش ماه و یک سال بعد، در حالت مطلوبی به سر می برد.

 

 

 

 

جدول 1 : تقسیم بندی مارش ([1]) جهت تشخیص بیماری سلیاک:

 

Marsh 0

Marsh 1

Marsh II

Marsh III a

Marsh III b

Marsh III c

IEL

<40

>40

>40

>40

>40

>40

Crypts

نرمال

نرمال

هایپرتروفیک

هایپرتروفیک

هایپرتروفیک

هایپرتروفیک

Villi

نرمال

نرمال

نرمال

آتروفی خفیف

اتروفی شدید

آتروفی کامل

 

 

 

 

 


 

تصویر 1 : دو زخم Creater like  و یک زخم Maplike  در مخاط لب پایین بیمار در روز اول مراجعه

 

 

 

تصویر 2 : زخم‏های Maplike  در نوک زبان بیمار

 

 

 

تصویر 3 : نمونه هیستوپاتولوژی  مربوط به مخاط دئودنوم آتروفی ویلی‏ها را نشان می‏دهد (رنگ آمیزی H& E درشت نمایی 10*10)

 

 

 

تصویر 4 : نمونه بافتی آتروفی ویلی‏ها و افزایش لنفوسیت‏ها در داخل اپیتلوم و آسیب بافت پوششی  دئودنوم را نشان می‏دهد

(رنگ آمیزی H& E درشت نمایی 10*40)

بحث

در مطالعه حاضر یک مورد بیماری سلیاک که با آفت ماژور مراجعه نموده و تشخیص بیماری گوارشی توسط فوق تخصص گوارش بر اساس نمای بالینی، یافته‏های سرولوژیک و مطالعات هیستوپاتولوژیک تایید شده بود، معرفی گردید.

شرایط سیستمیک گوناگونی از جمله بیماری بهجت، کمبودهای تغذیه‏ای، اختلالات گوارشی، نوتروپنی دوره‏ای و واکنش دارویی می‏تواند باعث ایجاد زخم‏های آفتی شود(16) بنابراین آشنایی دندانپزشکان با تظاهرات دهانی بیماری‏های سیستمیک، می‏تواند در ارائه خدمات بهتر به بیماران نقش موثری داشته باشد.

 شیوع بیماری سلیاک در کشور ما یک در700 نفر می باشد، در این صورت می توان نتیجه گرفت که در حال حاضر در کشور ما حداقل 100,000 نفر فرد مبتلا به بیماری سلیاک وجود دارد که اکثر قریب به اتفاق آنها هنوز تشخیص داده نشده‏اند.(9) همچنین تعداد بیمارانی که توسط غربالگری تشخیص داده می‏شوند، هفت برابر بیمارانی است که پس از معاینه بالینی تشخیص سلیاک برای آنها مطرح می‏شود.(17)

سابقا بیماری سلیاک را بیماری نادر دوران کودکی در نظر می‏گرفتند اما امروزه مشخص گردیده که این بیماری می‏تواند پس از خاموشی طولانی مدت، در دوران بلوغ و در تمام سنین بروز کند(5)، در مورد حاضر علی رغم این که بیمار دارای یبوست شدید و علائمی همچون ضعف و رنگ پریدگی بود تشخیص بیماری برای وی مطرح نشده بود.

برنامه غذایی مردم ایران سرشار از گندم است، بنابراین تحمل ایمنی و اثر انتخاب ژنتیکی منفی می‏تواند موجب خفیف‏تر شدن بیماری در ایرانیان شده باشد(18) در بیمار مذکور نیز با توجه به علایم خفیف گوارشی و آفت‏های مکرر دهانی بیماری‏های گوارشی به خصوص سلیاک در تشخیص‏های افتراقی قرار گرفت که با بررسی‏های سرولوژیک و سپس بیوپسی روده تشخیص قطعی شد.

افزایش حساسیت به مواد غذایی از جمله شیر گاو، شکلات، مغزها، پنیر، عوامل نگهدارنده و طعم دهنده و آتوپی از علل آفت راجعه در نظر گرفته می‏شود،(19) اما بیماری سلیاک برای آفت راجعه بیش از آن که یک ریسک فاکتور باشد یک ریسک اندیکاتور است.(17)

در مطالعه Campisi و همکارانش(20) مشخص شد که از بررسی ضایعات دهان می‏توان به عنوان یک روش تشخیصی سلیاک استفاده کرد که دارای حساسیت 42 درصد، اختصاصیت 98 درصد و دقت 83 درصد می‏باشد، اما ارزش پیش‏گویی مثبت در این روش پایین است.

در مطالعه‏ای که شاکری و همکارانش(21) انجام دادند، 247 بیمار مبتلا به آفت از نظر سطح IGA سرم و آنتی‏بادی tTG  اتوآنتی بادی‏هایی آنتی اندومیزیال (EMA) بررسی شده و بیماران با سرلوژی مثبت تحت بیوپسی قرار گرفتند و مشخص شد که اقلیتی از بیماران مبتلا به آفت راجعه به بیماری سلیاک مبتلا هستند که تعداد آنها قابل توجه است (83/2 درصد) و قابل مقایسه با شیوع بیماری در ایران است (9 درصد)، بنابر نتایج حاصل از این پژوهش ارزیابی بیماری سلیاک در بیماران آفتی که به درمان‏های معمول پاسخ نمی‏دهند پیشنهاد شد. از طرفی در مطالعه‏ای که Bucci و همکارانش(7) انجام دادند، 72 بیمار سلیاک با 162 فرد نرمال از نظر نواقص مینایی و زخم آفتی مقایسه شدند، میزان زخم آفتی از نظر آماری در دو گروه تفاوت معنی‏داری نداشت، اما نواقص مینایی در بیماران سلیاک شیوع بالاتری داشتند. با این حال زخم آفتی در یک سوم از بیماران سلیاک با رژیم فاقد گـلوتن

بهبود یافت.

با توجه به شیوع بالای بیماری سلیاک در ایران و رژیم غذایی خاص این منطقه جغرافیایی و احتمال ناشناخته ماندن این بیماری می‏توان در بیماران مبتلا به آفت راجعه و مقاوم به درمان که گاه همراه با علائم خفیف گوارشی می‏باشد، پس از رد سایر عوامل (بیماری بهجت، آنمی، استرس و ...)، با استفاده از تست‏های سرولوژیک ساده، اقدام به غربالگری بیماران سلیاک کرد و سپس تشخیص موارد مثبت را با بیوپسی روده قطعی نمود(22)، نمای هیستوپاتولوژی سلیاک و ارتشاح لنفوسیت‏ها به داخل اپیتلوم ممکن است در سایر بیماری‏ها همانند آنترپاتی اتوایمیون، آلرژی غذایی، عفونت همزمان با هلیکوباکتر پیلوری و چندین وضعیت دیگر نیز مشاهده شود. اما همانطور که پیشتر آمد تشخیص نهایی سلیاک بر مبنای مجموع یافته‏های بالینی، آزمایشگاهی و هیستوپاتولوژی صورت می‏گیرد.(23)

بیمار مذکور پس از رعایت رژیم فاقد گلوتن بهبود کامل یافت، اما یکی از شکایات بیماران مبتلا به سلیاک هزینه بالای رژیم غذایی به علت الزام عدم مصرف نان گندم و جایگزینی آن با نان ذرت و، ... برای تمام عمر است که در اینجا پیشنهاد می‏گردد تمهیدات لازم جهت عرضه این محصولات با هزینه مناسب جهت این بیماران صورت گیرد،

انواعی خاص از بدخیمی‏ها مانند لنفوم
Non Hodgkin، آدنوکارسینوم روده کوچک و کارسینوم اروفارنکس به دلیل ناشناخته‏ای در بیماران مبتلا به سلیاک افزایش می‏یابد، مشخص شده است که رعایت رژیم فاقد گلوتن خطر بروز این بدخیمی‏ها را کاهش می‏دهد، البته خطر بدخیمی در انواع مقاوم بیماری که به رژیم غذایی پاسخ نمی‏دهند بالاتر است(9) در بعضی مطالعات نشان داده شده است که رژیم فاقد گلوتن در بهبود آفت راجعه در کسانی که به سلیاک مبتلا نیستند هم مفید بوده است اما مطالعاتی که این مطلب را نقض می‏کنند هم وجود دارد.(21و17) حتی از آنجایی که رژیم غذایی فاقد گلوتن سوزش دهان بیماران مبتلا به ضایعات اروزیو و آتروفیک دهان را که به درمان داروهای تسکینی مقاوم بوده‏اند را بهبود می‏بخشد، پیشنهاد شده است که در بیماران مبتلا به لیکن پلان وجود بیماری سلیاک بررسی شود.(24)

بنابراین با رعایت رژیم فاقد گلوتن علاوه بر بهبود علائم گوارشی و زخم‏های آفتی احتمال بدخیمی نیز کاهش می‏یابد. با استفاده از این رژیم، بهبودی سریع و مشخصی در علائم مشاهده می‏شود که در کودکان سریع‏تر و کامل‏تر از بزرگسالان است.3 تا 6 ماه طول می‏کشد تا علائم کاملاً ناپدید شود، البته ترمیم کامل مخاط روده ممکن است به خصوص در بزرگسالان بیشتر طول بکشد. بررسی‏های پیگیری در بیماران باعث می‏شود که پایبندی آنها به رژیم غذایی بیشتر شده و از ناپرهیزی‏های کوچک اجتناب کنند. زیرا تست‏های سرولوژیک در معاینات دوره‏ای مقادیر اندک گلوتن در غذای مصرفی بیمار را آشکار می‏سازد و به این طریق می‏توان هر چه بیشتر بیمار را به رعایت رژیم غذایی تشویق کرد.(25)

نتیجه گیری

آفت یکی از بیماری‏های شایع دهان است و با این که خیلی از اوقات تشخیص آن بر اساس نمای بالینی صورت می‏گیرد هرگاه آفت در کنار هر علامت سیستمیک دیگری مانند مشکلات گوارشی، پوستی و ... تظاهر یابد می‏بایست بیماری‏های سیستمیک همراه با آفت را مدنظر قرار داد و بررسی نمود، از آنجایی که رژیم فاقد گلوتن باعث بهبود کامل بیماری سلیاک و عوارض آن از جمله زخم‏های آفتی می‏گردد، پیشنهاد می‏شود غربالگری بیماران مبتلا به آفت مکرر به خصوص در صورت وجود علایم گوارشی، از نظر ابتلا به بیماری سلیاک به طور روتین انجام شود.



[1]. Intraepithelial lymphocytes

  1. Rostami K, Malekzadeh R, Shahbazkhani B, Akbari MR, Catassi C. Coeliac disease in Middle Eastern countries: A challenge for the evolutionary history of this complex disorder? Dig Liver Dis 2004; 36(10):
    694-7.
  2. Meresse B, Ripoche J, Heyman M, Cerf-Bensussan N. Celiac disease: From oral tolerance to intestinal inflammation, autoimmunity and lymphomagenesis. Mucosal Immunol 2009; 2(1): 8-23.
  3. Mina S, Azcurra AI, Riga C, Cornejo LS, Brunotto M. Evaluation of clinical dental variables to build classifiers to predict celiac disease.Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2008; 13(7): 398-402.
  4. Lähteenoja H, Toivanen A, Viander M, Mäki M, Irjala K, Räihä I, et al. Oral mucosal changes in celiac patients on a gluten-free diet.Eur J Oral Sci 1998; 106(5): 899-906.
  5. Dieterich W, Ehnis T, Bauer M, Donner P, Volta U, Riecken EO, et al. Identification of tissue transglutaminase as the autoantigen of celiac disease. Nat Med 1997; 3(7): 797-801.
  6. Humbert P, Pelletier F, Dreno B, Puzenat E, Aubin F. Gluten intolerance and skin diseases. Eur J Dermatol 2006; 16(1): 4-11.
  7. Bucci P, Carile F, Sangianantoni A, D'Angiò F, Santarelli A, Lo Muzio L .Oral aphthous ulcers and dental enamel defects in children with celiac disease. Acta Paediatr 2006; 95(2): 203-7.
  8. Farahmand F, Modaresi V, Najafi M, Khodadad A, Moetamed F, Modarres Z, et al. Prevalence of celiac disease in Iranian children with recurrent abdominal pain referred to a pediatric referral center. Iran J Pediatr 2011; 21(1): 33-8.
  9. Malekzadeh R, Shakeri R. Celiac disease in Iran. Iran J Pediatr 2007; 64(2): 1-11.
  10. Pastore L, Lo Muzio L, Serpico R. Atrophic glossitis leading to the diagnosis of celiac disease. N Engl J Med 2007; 356(24): 25-47.
  11. da Silva PC, de Almeida Pdel V, Machado MA, de Lima AA, Grégio AM, Trevilatto PC, et al. Oral manifestations of celiac disease. A case report and review of the literature. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2008; 13(9): 559-62.
  12. Ferguson MM, Wray D, Carmichael HA, Russell RI, Lee FD. Celiac disease associated with recurrent aphthae. Gut 1980; 21(3): 223-6.
  13. Sárdy M, Odenthal U, Kárpáti S, Paulsson M, Smyth N. Recombinant human tissue transglutaminase ELISA for the diagnosis of gluten-sensitive enteropathy. Clin Chem 1999; 45(12): 2142-9.
  14. Egan LJ,Walsh SV, Stevens FM, Connolly CE, Egan EL, McCarthy CF. Celiac-associated lymphoma. A single institution experience of 30 cases in the combination chemotherapy era. J Clin Gastroenterol 1995; 21(2):
    123-9.
  15. Bruno CJ, Batts KP, Ahlquist DA. Evidence against flat dysplasia as a regional field defect in small bowel adenocarcinoma associated with celiac sprue. Mayo Clin Proc 1997; 72(4): 320-2.
  16. Field EA, Allan RB .Review article: Oral ulceration--aetiopathogenesis, clinical diagnosis and management in the gastrointestinal clinic. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18(10): 949-62.
  17. Catassi C, Fabiani E, Ratsch IM, Coppa GV, Giorgi PL, Pierdomenico R, et al. The celiac iceberg in Italy. A multicentre antigliadin antibodies screening for coeliac disease in school-age subjects. Acta Paediatr Suppl 1996; 412: 29-35.
  18. Simoons FJ. Celiac Disease as a Geographic Problem. Food, Nutrition and Evolution. 1st ed. New York: Masson publishers; 1981. P. 179-99.
  19. Natah SS, Konttinen YT, Enattah NS, Ashammakhi N, Sharkey KA, Häyrinen-Immonen R  .Recurrent aphthous ulcers today: A review of the growing knowledge. Int J Oral Maxillofac Surg 2004; 33(3): 221-34.
  20. Campisi G, Di Liberto C, Iacono G, Compilato D, Di Prima L, Calvino F, et al. Oral pathology in untreated celiac disease. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26(11-12): 1529-36.
  21. Shakeri R, Zamani F, Sotoudehmanesh R, Amiri A, Mohamadnejad M, Davatchi F, et al. Gluten sensitivity enteropathy in patients with recurrent aphthous stomatitis. BMC Gastroenterol 2009; 9: 44.
  22. Aydemir S, Tekin NS, Aktunç E, Numanoğlu G, Ustündağ Y.Celiac disease in patients having recurrent aphthous stomatitis. Turk J Gastroenterol 2004; 15(3): 192-5.
  23. Robert ME. Inflammatory disorders of the small intestine. In: Odze RD, Goldblum JR. Surgical Pathology of the GI Tract, Liver, Biliary Tract and Pancreas. 2nd ed. Philadelphia: W.B. Saunders Co; 2009. P. 321-54.
  24. Compilato D, Carroccio A, Campisi G. Hidden coeliac disease in patients suffering from oral lichen planus. J Eur Acad Dermatol Venereol 2012; 26(3): 390-1.
  25. Kumar PJ, Walker-Smith J, Milla P, Harris G, Colyer J, Halliday R. The teenage celiac: Follow up study of 102 patients. Arch Dis Child 1988; 63(8): 916-20.