گزارش یک مورد سندروم نئوپلازی های متعدد اندوکرین نوع (MEN2B) 2B

امیرچقماقی, مریم; محتشم, نوشین; مسنن مظفری, پگاه

doi:10.22038/jmds.2006.1447

گزارش یک مورد سندروم نئوپلازی های متعدد اندوکرین نوع (MEN2B) 2B

نوع مقاله : گزارش مورد

نویسندگان

¹ استادیارگروه آموزشی بیماریهای دهان دانشکده دندانپزشکی و عضو مرکز تحقیقات دندانپزشکی دانشگاه علوم پزشکی مشهد

² استادیار گروه آموزشی پاتولوژی دانشکده دندانپزشکی و عضو مرکز تحقیقات دندانپزشکی دانشگاه علوم پزشکی مشهد

³ دستیار تخصصی گروه آموزشی بیماریهای دهان دانشکده دندانپزشکی و عضو مرکز تحقیقات دندانپزشکی دانشگاه علوم پزشکی مشهد

10.22038/jmds.2006.1447

چکیده

مقدمه:
سندروم MEN2B یکی از سندروم های همراه با بدخیمی های سیستمیک است که تظاهرات دهانی صورتی دارد. این علائم به تشخیص آن در سنین پائین کمک می کند. در این مقاله گزارش یک مورد بیمار مبتلا به سندروم MEN2B که با علائم دهانی - صورتی تشخیص داده شده، ارائه گردیده است.
یافته ها:

# مولف مسؤول، آدرس : مشهد دانشکده دندانپزشکی، بخش بیماریهای دهان، تلفن 17 – 8829501 - 0511

پسر بچه 8 ساله ای جهت انجام معالجات دندانپزشکی به دانشکده دندانپزشکی مشهد مراجعه نموده بود. در معاینات بالینی، پاپولهای متعدد (که در بررسی هیستوپاتولوژیک نوروما تشخیص داده شد) در گوشه لبها، قدام زبان و حاشیه پلک پائین دیده شد. همچنین صورت کشیده، کام عمیق، نوروماهای حاشیه پلک پائین و برگشتن پلکها به سمت خارج مشاهده گردید. بر اساس یافته های دهانی و چشمی تشخیص بالینی سندروم MEN2B گذاشته شد و بیمار به فوق تخصص غدد اطفال ارجاع گردید. در اسکن تیروئید بیمار ندولهای سرد یافت شد که پس از برداشت کامل تیروئید، نتیجه هیستوپاتولوژی آن کارسینومای مدولاری تیروئید بود. در آزمایشات بیوشیمیایی ادارار نیز، متابولیتهای اپی نفرین و نوراپی نفرین بالا بود که وی را مورد ظن برای ابتلا به فئوکروموسیتوما در آینده قرار می دهد. در حال حاضر بیمار تحت کنترل فوق تخصص غدد قرار دارد.
نتیجه گیری:
درمان موفقیت آمیز سندروم MEN2B نیاز به تشخیص زود هنگام بیماری دارد و این امر بسیار محتمل است که دندانپزشک اولین کسی باشد که با توجه به علائم دهانی آن، این سندروم را تشخیص دهد. بنابراین دندانپزشکان باید از یافته های دهانی این بیماری آگاهی داشته باشند.

کلیدواژه‌ها

موضوعات

عنوان مقاله [English]

Multiple endocrine Neoplasia type 2B (MEN2B) (A case report)

نویسندگان [English]

Maryam AmirChaghmaghi ¹
Nooshin Mohtasham ²
Pegah Mosannan Mozafari ³

¹ Assistant Professor, Dept of Oral Medicine, School of Dentistry and Dental Research Center of Mashhad University of Medical Sciences, Iran

² Assistant Professor, Dept of Oral Pathology, School of Dentistry and Dental Research Center of Mashhad University of Medical Sciences, Iran

³ Postgraduate Student, Dept of Oral Medicine, School of Dentistry and Dental Research Center of Mashhad University of Medical Sciences, Iran

چکیده [English]

Introduction:
Multiple endocrine neoplasia syndrome (Type 2B) is a condition associated with systemic malignancies and posses orofacial manifestations. The oral mamifestations help clinician to diagnose disease in early ages. In this article a case is reported with MEN2B syndrome which was diagnosed on the basis of orofacial findings.
Case report:
An eight years old boy was refered for routine dental cares to Mashhad Dental School. In clinical examinations, multiple papules (which defined as neuroma by histopathologic examination) was found on the lip comissures, tip of the tounge and margin of lower eyelids. He had long, narrow face, high arched palate and eversion of eyelids. On the basis of oral and ocular findings, the diagnosis of MEN2B syndrome was made and the patient was refered to a pediatric endocrinologist. Thyroid scan showed cold nodules in thyroid gland which was confirmed by histopathologic examination as medullary carcinoma after total thyroidectomy. Epinephrine and neurepinephrine metabolites were high in urine analysiy setting him in suspicion to develop pheochromocytoma in future. Now the patient is under specialist control.
Conclusion:
Early diagnosis of MEN2B syndrome is necessary for successful treatment. The dentist may be the first one who diagnoses this syndrome by it’s orofacial signs. So Dentists should be aware of oral findings of this disease.

کلیدواژه‌ها [English]

Multiple
endocrine
neoplasia
syndrome

اصل مقاله

مقدمه:

سندروم نئوپلاسم های متعدد اندوکرین (MEN) گروهی از اختلالات ژنتیکی هستند که غالباً با الگوی اتوزومال غالب به ارث می رسند و گاهی نیز بصورت تک گیر[1] مشاهده می گردند^(2و1). پرولیفراسیونهای خوش خیم یا بدخیم در دو یا تعداد بیشتری از غدد اندوکرین سندروم MEN خوانده می شود⁽³⁾.
دو نوع از این سندروم تشخیص داده شده است.
نوع 1 سندرومMEN یا سندروم Wermer با هیپرپاراتیروئیدیسم، هایپرپلازی یا آدنومای جزائر پانکراس و آدنومای غده هیپوفیز مشخص می گردد. نوع 2 شامل دو زیر گروه MEN2A و MEN2B است. در نوع 2A یا سندروم Sipple، کارسینومای سلولهای C تیروئید (مدولاری کارسینوما)، هیپرپاراتیروئیدیسم و فئوکروموسیتوما وجود دارد و در نوع 2B (که قبلاً بنام MEN 3 شناخته می شد) علاوه بر کارسینومای مدولاری تیروئید و فئوکروموسیتوما، تغییرات غیراندوکرینی نیز وجود دارد که این تغییرات شامل نمای مارفانوئید[2]، نوروما یا گانگلیوماهای متعدد و ...
می باشد⁽¹⁾. البته در MEN2B بر خلاف 2A هایپرپاراتیروئیدیسم دیده نمی شود^(5-3). نوع 2B شیوع کمتری نسبت به 2A دارد (10% موارد) و در سنین پائین تری تظاهر می یابد. این زیر گروه همچنین مهاجم تر از نوع 2A بوده و از پیش آگهی ضعیف تری برخوردار است. در 50% موارد سندروم MEN2B، این بیماری بصورت موتاسیون های جدید[3] برای اولین بار در بیمار ایجاد می گردد و هیچ الگوی وراثتی وجود ندارد. در حالیکه در نوع A2 در 80% موارد یک الگوی توارث یافت می شود. این موتاسیونها در کدون 918 از [4]16 exon بر روی کروموزوم 10 اتفاق می افتد^(6و4و1). کارسینومای تیروئید در 100-90% این بیماران ایجاد می شود و از پیش آگهی بدی برخوردار است. فئوکروموسیتوما نیز در 50% بیماران نوع 2B وجود دارد و احتمال بروز آن بخصوص بعد از دهه دوم افزایش می یابد^(5و4و2).

علائم دهانی که منحصراً در نوع 2B دیده
می شود، اغلب اولین تظاهر این سندروم هستند و این امر می تواند در تشخیص زود هنگام این سندروم کمک کننده باشد. این علائم عبارتند از نوروماهای متعدد بر روی لبها، 3/2 قدامی زبان، گونه ها و لثه. این ندولها بخصوص اگر در دو طرف گوشه های لب باشند، ایجاد کمیشورهای برجسته می نمایند که جزء علائم مشخصه بسیار مهم[5] برای این سندروم
می باشد^(5و4). صورت کشیده، کام عمیق، و جلوآمدگی فک پایین و کوتاهی ریشه دندانهای مولر اول پائین نیز از دیگر مشخصات دهانی-صورتی MEN2B
می باشد^(9-7و2). علائم چشمی شامل خشکی چشم، پائین افتادگی پلکها، برگشتن پلک به سمت خارج، وجود ندول در پلکها، ضخیم شدن پلکها و برجستگی اعصاب قرنیه می باشد. علائم دستگاه گوارش بصورت دردهای کولیکی، اسهال، یبوست و ... است. در تمام بیماران مبتلا نوروماهای مخاطی در روده ها به صورت Intestinal ganglioneuromatosis تظاهر
می یابد. اختلالات استخوانی این سندروم نیز بصورت کیفوز، اسکولیوز، ... ذکر شده است^{(11و10و5و3-1)}.

سندروم MEN معمولاً زمانی تشخیص داده
می شود که نئوپلازی های اندوکرین در بیمار ظاهر شده است. بعد از دهه دوم ولی از آنجایی که در نوع 2B علائم غیر اندوکرینی وجود دارد، چنانچه پزشک با تجربه ای بتواند این سندروم را در سنین پائین و از روی علائم دهانی صورتی و ... تشخیص دهد، گام موثری در جهت مداخله بالینی به موقع، به منظور پیشگیری و درمان برداشته است. بدینوسیله
پیش آگهی بیماران بهتر شده و میزان بقاء آنها افزایش می یابد.

گزارش مورد:

پسر بچه 8 ساله ای از یک مرکز نگهداری کودکان بی سرپرست جهت درمان مشکلات دندانی به دانشکده دندانپزشکی مشهد معرفی شده بود که در معاینات اولیه پس از مشاهده ضایعات برجسته در قدام زبان، به بخش بیماریهای دهان ارجاع داده شد.

در معاینات خارج دهانی، بیمار دارای صورت کشیده با لبهای ضخیم، اپن بایت قدامی[6] و عدم کفایت لبها[7] بود (تصویر 1). همچنین پائین افتادگی پلک ها و ضخیم شدن آنها مشخص بود.

پلک های بالا و پائین هر دو چشم اندکی به سمت خارج برگشته بود و پاپولهای متعددی در حاشیه پلک تحتانی وجود داشت. برجستگی های سفید رنگی نیز در اطراف قرنیه بیمار مشاهده گردید. که در واقع برجستگی های اعصاب قرنیه بود[8] و این تشخیص در بررسی بیمار در بیمارستان امام رضا نیز تائید شد (تصویر 2).

در معاینه ناحیه گردن مشکل خاصی وجود نداشت. بیمار در هنگام باز نمودن دهان دارای انحراف فک بود و در لمس مفصل گیجگاهی – فکی سمت راست بیمار، Clicking مشهود بود.

در معاینات داخل دهانی، اولین یافته ای که توجه ما را به خود جلب کرد، دو پاپول به ابعاد mm 4-3 در کمیشورهای دو طرف لب بود. این پاپول ها همرنگ مخاط، در لمس نرم و بدون درد بودند (تصویر 3). در نوک زبان بیمار نیز تعدادی پاپول با قوام نرم و همرنگ مخاط مشاهده گردید (تصویر 4). در لمس ناحیه قدامی زبان، دو ندول به ابعاد cm 7/0-5/0 در سمت چپ خط وسط با قوام لاستیکی مشخص شد که پوشش سطح آن طبیعی بود (تصویر 4). سایر
یافته ها شامل کام عمیق و زبان جغرافیایی بودند.

با توجه به علائم خارج و داخل دهانی، برای بیمار تشخیص بالینی سندروم MEN2B گذاشته شد. از پاپولهای ناحیه قدام زبان بیمار نمونه برداری انجام شد و برای بررسی میکروسکوپی به آزمایشگاه پاتولوژی ارسال گردید. در بررسی نمونه بیمار، با مشاهده تکثیر سلولهای عصبی بصورت ندولها و دستجات متعدد در زمینه ای از بافت همبند شل، تشخیص نورومای مخاطی گزارش گردید (تصویر 5).

تصویر 1 : در تصویر صورت کشیده و لبهای برجسته و ضخیم مشهود است

تصویر 2 : پاپولهای حاشیه پلک تحتانی و برگشتن پلکها به سمت خارج مشاهده می شود

تصویر 3 : پاپولهای برجسته در کمیشورهای لب که مشخصه بسیار مهمی برای سندروم MEN2B می باشد

تصویر 4 : پاپولهای متعدد در نوک زبان و دو ندول برجسته در سمت چپ خط وسط مشخص می باشد

تصویر 5 : نمای میکروسکپی ضایعه- درشتنمایی 40 برابر- پرولیفراسیون دستجات عصبی در بافت همبندی رنگ آمیزی H&E مشهود است (نورومای مخاطی)

در نهایت بیمار جهت ارزیابی و کنترل
بدخیمی های دستگاه اندوکرین به پزشک متخصص ارجاع داده شد. برای بیمار جهت رد کارسینومای تیروئید، FNA (آسپیراسیون با سوزن ظریف) انجام شد که نتیجه آن منفی بود. اما در سونوگرافی تیروئید بیمار، ندولهای سرد گزارش شد و به همین جهت بیمار تحت عمل جراحی برداشت کامل تیروئید قرار گرفت و نتیجه بررسی هیستوپاتولوژیک آن کارسینومای مدولاری تیروئید گزارش گردید. برای بررسی فئوکروموسیتوما اندازه گیری متانفرین و نورمتانفرین[9] در ادرار انجام شد و بر این اساس بیمار مشکوک به فئوکروموسیتوما می باشد و از این نظر بیمار همچنان تحت پیگیری و کنترل توسط متخصص غدد اطفال است.

بحث و نتیجه گیری:

به دلیل اینکه سندروم MEN2B یکی از
وضعیت های نادر می باشد آمار دقیقی از میزان شیوع آن در میان سندروم های سر و گردن موجود نمی باشد و تنها چندین گزارش از آن وجود دارد. به عنوان مثال Edward و همکاران (1988)⁽⁴⁾ یک کودک 3 ساله، Ohishi و همکاران (1990) 3 مورد⁽²⁾، Scuibba (1987) 2 کودک⁽¹²⁾، Valentine و همکاران (1984) یک خانواده⁽¹³⁾ و Schweitzer (1977) یک مورد⁽¹⁴⁾ را گزارش نمودند که همگی دارای علائم صورتی و دهانی بودند.

مورد گزارش شده توسط Edward و همکاران کودک 3 ساله ای بود که با شکایت از آویخته های بافتی به شدت برجسته دو طرف دهان که مانع
بسته شدن دهان وی بود و ریزش بزاق از دهان و رشد غیر قرینه صورت، رویش زودرس دندانهای شیری (3 ماهگی) و دائمی (3 سالگی) !!! مراجعه نموده بود در معاینه کودک دچار اپن بایت قدامی و کام عمیق بود که پس از انجام آزمایشات ژنتیک سندروم MEN2B برای وی تائید شد و بیمار تا 9 سال تحت کنترل قرار گرفت جالب اینجاست که تا آن زمان تعداد و شدت علائم دهانی و صورتی بیمار افزایش یافته بود ولی هنوز کارسینومای مدولاری تیروئید و فئوکروموسایتوما نداشت⁽⁴⁾.

Valentine و همکارانش (1984) یک خانواده دارای سندروم MEN2B را شناسایی کردند که همگی دارای نوروماهای متعدد مخاطی در قرنیه و مخاط دهان بودند ولی با کمال تعجب تا آن زمان هیچ یک از اعضای آن خانواده دچار کارسینومای مدولاری تیروئید و فئوکروموسایتوما نشده بودند آنها این نوع را نورمای متعدد مخاطی فامیلی نام نهادند و آن را تظاهر خفیف سندروم MEN2B دانستند⁽¹³⁾.

گزارشاتی نیز از این سندروم وجود دارد که تنها به علائم چشمی یا اسکلتی یا اندوکرین آن اشاره نموده است.

آنچه که در این سندروم، زندگی بیمار را تهدید
می کند، نئوپلازیهای اندوکرینی شامل کارسینومای مدولاری تیروئید (100%) و فئوکروموسیتوما (50%) می باشد. از آنجایی که علائم غیر اندوکرین این سندروم نظیر نوروماهای متعدد در مخاط دهان، پلکها و دستگاه گوارش (90%>) و نمای مارفانوئید (90%) در سنین پائین تری ظاهر می شود، تشخیص زودرس MEN2B بر اساس این علائم امکان پذیر
می گردد^{(16و15و7و5و1)}.

برخی از علائم دهانی-صورتی این سندروم نظیر نمای مارفانوئید و نورومای ناحیه کمیشور لب مشخصه مهمی برای این سندروم به شمار می آیند. بنابراین دندانپزشک می تواند اولین کسی باشد که این سندروم را تشخیص می دهد.

در مورد گزارش شده ما نیز علاوه بر
مشخصه های فوق سایر علائم دهانی این سندروم نظیر نوروماهای متعدد در زبان، لبهای ضخیم، کام گنبدی و پروگناتیسم خفیف فک پائین مشاهده گردید.

از علائم چشمی این سندروم می توان نوروماهای متعدد در حاشیه پلکها، پائین افتادگی پلک، برگشتن پلکها به سمت خارج و برجستگی اعصاب قرنیه[10] را نام برد^(12و11)_. در این پسر بچه 8 ساله تمامی این علائم چشمی مشاهده گردید.

مجموعه علائم دهانی و چشمی بیمار سبب شد تشخیص بالینی سندروم MEN2B برای بیمار مطرح گردد که یافته های آسیب شناسی نیز بر این تشخیص صحه گذاشت. شانس ایجاد کارسینوم مدولاری تیروئید در این بیماران بسیار بالاست
(90-100%)^(5و2). این تومور متشکل از تکثیر نئوپلازیک بدخیم سلولهای C پارافولیکولار است و دارای
پیش آگهی ضعیفی می باشد. احتمال متاستاز این تومور به غدد لنفاوی گردنی یا مدیاستن و متاستاز دور دست آن به کبد، ریه ها و استخوان وجود دارد⁽⁷⁾. سن متوسط تشخیص این تومور در مبتلایان به این سندروم 20 سال می باشد در حالی که در افراد فاقد این سندروم این تومور در حوالی 47 سالگی دیده می شود و دارای پیش آگهی بهتری
می باشد⁽⁷⁾. یکی از اقداماتی که در بیماران مبتلا به MEN2B انجام می شود، برداشتن پیشگیرانه[11] غده تیروئید می باشد. که البته در بیمار گزارش شده، به دلیل حضور ندولهای سرد در سونوگرافی تیروئید، عمل جراحی تیروئید انجام شد و نتیجه بررسی هیستوپاتولوژیک آن کارسینومای مدولاری تیروئید بود. بروز کارسینومای تیروئید در این بیمار نسبت به موارد گزارش شده دیگر این سندروم در سن
پائین تری اتفاق افتاده است⁽⁷⁾. قبل از بروز کارسینومای تیروئید می توان با بررسی موتاسیونهای ژنی به ایجاد آن در آینده پی برد که البته در این مورد لزومی به انجام آن نبود. فئوکروموسیتوما، یافته اندوکرین دیگری است که در 50% مبتلایان به این سندروم وجود دارد و سن متوسط ابتلا به آن 28 سالگی است⁽⁷⁾. تشخیص این بیماری بر اساس ترکیبی از آزمایشات بیوشیمیایی و
تصویر برداری های متعدد از شکم می باشد و درمان آن خارج کردن غده آدرنال است. وجود فئوکروموسیتوما در این بیمار براساس آزمایشات انجام شده، مورد شک بود. و از آنجا که احتمال بروز این نئوپلازی ها در سنین بالاتری انتظار می رود، بیمار تحت پیگیری توسط پزشک فوق تخصص غدد اطفال می باشد.

یکی دیگر از اقداماتی که در مبتلایان به سندروم MEN2B انجام می گردد، بررسی شجره نامه و معاینه سایر افراد خانواده به جهت یافتن الگوی اتوزومال غالب می باشد که در بیمار ما بدلیل اینکه از مرکز نگهداری کودکان بی سرپرست ارجاع شده بود، امکان چنین بررسی وجود نداشت (حتی سن بیمار بطور تقریبی اعلام شده و سن دقیق بیمار در پرونده وی مشخص نبود).

بدلیل اینکه علائم دهانی، صورتی و چشمی این سندروم نشانه های قابل اعتمادی جهت تشخیص این سندروم می باشند⁽⁹⁾، شناخت و توجه به این علائم می تواند پیش آگهی و زمان بقاء بیماران را ارتقاء بخشد. با تشخیص زود هنگام بیماری، می توان به درمان موفقیت آمیز این سندروم بصورت درمانهای پیشگیری کننده و یا جراحی جهت درمان بدخیمی ها در مراحل اولیه دست یافت.

تقدیر و تشکر:

از سرکار خانم دکتر دلاوریان استادیار گروه بیماریهای دهان دانشکده دندانپزشکی مشهد و جناب آقای دکتر وکیلی (فوق تخصص غدد اطفال) به دلیل زحمات و همکاری صمیمانه ایشان تشکر و قدردانی می شود.

[1]. Sporadic

2. کاهش نسبت قسمت فوقانی به تحتانی بدن، پاهای ظریف و بلند و صورت کشیده و ظریف

[3]. Denovo

4. نواحی از ژن که ترجمه می شود

[5]. Highly characteristic

[6]. Anterior openbite

[7]. Incompotent lip

[8]. Prominent corneal nerve

1 . متابولیت های اپی نفرین و نوراپی نفرین می باشند.

[10]. Prominent corneal nerve

[11]. Prophylactic

مراجع

Bordi C. Multiple endocrine neoplasia (MEN) associated Tumours. Digestive and Liver Disease 2004; 36 (suppl 1): 31-4.
Edwards M, Reid JS. Multiple endocrine neoplasia syndrome Type IIb: A case report. International Journal of Pediatric Dentistry 1998; 8: 55-60.
.Decock HEV, MacLachlan NJ. Simultaneous occurance of multiple Neoplasms and hyperplasias in the Adrenal and thyroid Gland of the Horse resembling multiple Endocrine Neoplasia syndromes: Case report and retrospective identification of additional cases. Vet Pathol 1999; 36: 633-6.
Nevile BW, Damm DD, Allen CM, Bouquot JE. Oral & maxillofacial pathology. 2^th ed. United States: W.B. Saunders Co; 2002. P. 462.
Jimenez C, Gagel RF. Genetic Testing in endocrinology: Lessons learned from experience with multiple endocrine neoplasia type 2 (MEN 2). Growth Hormone & IGF Research 2004; 14: 150-7.
Van Heurn LWE, Schaap C, George S, AM Haagen A, J Gerver W, Freling G, et al. Editors. Predictive DNA testing for multiple endocrine Neoplasia 2: A therapeutic challenge of prophylactic thyroidectomy in very young children. J of Ped Surgery 1999; 34(4): 568-71.
Lee NC, Norton JA. Multiple endocrine neoplasia type 2B-genetic basis and clinical expression. Surgical Oncology 2000; 9: 111-8.
Haveman CW, Sloan TB, Long RT. Multiple endocrine neoplasia syndrome, typeIII: Review and case report. Spec Care Dentist 1995; 15(3): 102-6.
Schenberg ME, Zajac JD, Lim-tio S, Collier NA, Brook AM, Reade PC. Multiple endocrine neoplasia syndrome-type 2b. Case report and review. Int J Oral Maxillofac Surg 1992; 21(2): 110-4.
Parker DG, Robinson BG, O’Ponnell BA. External ophthalmic findings in multiple endocrine neoplasia type 2B. Clinical and Experimental Ophthalmology 2004; 32: 420-3.
Colombo CG, Watson AG. Ophthalmic manifestations of multiple endocrine neoplasia, type three. Can J Ophthalmol 1976; 11(4): 29O-4.
Sciubba JJ, D'amico E, Attie JN. The occurrence of multiple endocrine neoplasia type 2B, in two children of an effected mother. J Oral Pathol 1987; 16(6): 310-6.
Valentines J, Marigo M, Quintana M, Gomez JM. Familial mucosal neuromatosis: A minor form of the MEN2B syndrome. Fr Ophtalmol 1984; 7(6-7): 479-84.
Schweitzer NM, Vanderpol BA. Multiple mucosal neuroma or multiple endocrine neoplasis (MEN) type3 syndrome. Ocular manifestations: A case report. Doc Ophtalmol 1997; 44(1): 151-9.
Gavern BA, Lumerman H, Cardo VA, Scbmidt BL. Multiple pigmented lesions of the lower lip. J Oral Maxillao Face Surg 2002; 60: 438-45.
Braunwald E, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL. Harrison’s principles of internal medicine. 15^th ed. United States: Mc Grow Hill Co; 2001. P. 2188.